'Monoterapia enforzada''
En abril Kofi Annan, el secretario general del ONU, dijo que tomaría apenas $7-10 billones por año para movilizar los recursos necesarios para invertir la devastación no sólo del VIH, sino de la tuberculosis y la malaria. También en abril, un grupo de economistas, doctores y otros especialistas de Harvard dijeron que tomarían $1.1 billón para tratar un millón personas infectadas por el VIH en Africa. Mark Harrington lo tomó para averiguar en lo cual estas figuras se basaron – y para ver cuán práctico ellos quizás sean. El resultado era una narrativa que cautiva los desarrollos del paso rápido sobre los pasados nueve meses, que encuentra su génesis en protestas enormes del julio de 2000 y meriendas campestres en la Africa del Sur.

Había sido un año asombroso para la activismo del tratamiento del SIDA, repleto de asombroso alto y bajo. Un año hace, con fanfarree magnífico, cinco compañías grandes de la droga, junto con la Organización de la Salud del Mundo y el ONU/SIDA, anunciaron que ellos Cuándo se pertenece a la gerencia de una infección fatal como el VIH, se ha dicho que la auto-experimentación dirige rara vez al conocimiento. Los otros en este fijar son rápidos indicar eses enfoques de la corriente al tratamiento son todo apenas un experimento grande, de todos modos. Los fines opuestos de una corresponda autoritaria, aparecerían: "No haga nada sin la evidencia clínica sólida para apoyarlo"-y el imprimátur sagrado de algún cuerpo burocrático omnisciente, van los pensamientos del primer campo. "Rebusca todo que hay saber, sigue lo que dicen sus instintos, y haga qué tiene sentido a usted permanecer en bien estar," el otro. Que el postrero del dos enfoques resona como el espíritu en que el movimiento entero de activismo del SIDA nacía parece ridículamente autoevidente. Este redactor de TAGline es orgulloso incluirse entre los grados del provocativo, el circunspecto y el testarudo-y recuenta su historia aquí.

Como muchas otras personas que yo conozco, yo comencé la terapia triple antiretroviral poco después la conferencia de Vancouver en el otoño de 1996. Con una cuenta de células T que serrucho entre 400 y 500 por casi una década, yo siempre estaba en el cuerno del comenzar/no comenzar. Era el discurso de "tres años al erradicación," que comenzó temprano en la primavera de 1996 y entonces alcanzó su crescendo frenético por el verano, que afectó el equilibrio para mí a favor de comenzar. Después de tomar mi primera dosis yo recuerdo noctambulando las calles del East Village, a semejanza de autómata, imaginándose el fin del SIDA. Aunque el discurso grande nunca se realizará, por lo menos yo daría mi sistema inmune una interrupción. Y para que fuera el trato que hice con yo mismo: saltar en el rebaño "Es el virus, estúpido," mirar donde dirige, le dar unos años, entonces volver a evaluar la situación.

Contrario a los cuentos ordenadamente organizados de viral "los puntos del conjunto," mis medidas de carga viral siempre habían sido por todas partes del mapa. Ochenta mil un mes, ciento cincuenta el próximo; cien mil en la primavera, ciento ochenta en el otoño. Un semestre de pinturas mensuales de DNCB había aparecidamente bajado mi carga viral abajo de 50,000 copias poco antes que yo empecé a tomar las píldoras. (No, no había un grupo del control.)

Había en aquel momento sólo tres inhibidores de proteasa disponible. La reputación de ritonavir me aterrorizó, y saquinavir se pareció como proteasa-Lite. Aceptando las alternativas, indinavir pareció la apuesta más segura. Y aprecié el horario de dos veces por día de d4T y 3TC, para que fuera donde comencé. Mas subestimo cuán intrusos los requisitos de Crixivan para ayunar tres veces por día estaría en mi vida. Era obsesivamente sumiso pero volvió a mi novio loco. Viví mi vida por las manos marcados del reloj.

Mi carga viral se cayó abajo 400 copias dentro un mes. Unos pocos meses luego, cuando cambié a doctores para ganar acceso al aquilatamiento ultra sensible de 50 copias por mililitro, mi virus era todavía perceptible-y tomó casi seis meses para ir abajo 50. Mis células T nunca realmente cambiaron; cinco o seiscientos eran la mayoría yo obtuve jamás.

Después de unos meses de eso combo triple, mi piel y mis labios comenzaron a endurecer, secar y agrietar-como si la piel de mis codos o tacones tuviera cubierta al resto de mi cuerpo. Bajo las sábanas estaba como compartir una cama con un pequeño paquidermo. "La piel es el órgano más grande del cuerpo-y una ventana al sistema inmune," recordaba un amigo dermatólogo explicarme. Si esto es qué Crixivan hace a mi piel, yo reflexioné, solo dios sabe los efectos que lo tiene en mis interiores! Mi novio me instó para saltar el barco. El había sido uno de esas gente de ritonavir que, increíblemente, había sufrido ningún efectos secundarios, no aún las primeras pocas semanas. "Sólo dos veces al día-y con alimento," él quería que yo unirlo, pero yo lo negué.

Nelfinavir llegó tarde ese invierno-y yo salté. Qué un alivio no debía tener más requisitos de ayunar. Aún para un hombre urbano marico que vive en los alcances exteriores de una cultura de muñeca de Barbee, planificar para un estómago repleto era mucho más agradable que contemplar su contrario. Aparte de la diarrea temprana y los taburetes flojos crónicos, nelfinavir era una veritable vacación comparado al indinavir. Algunos meses luego yo hablaría con amigos que también habían hecho el cambio. Compartimos los cuentos de cagar nuestros pantalones en el centro de Manhattan, nunca teníamos tiempo para rebuscar un lavabo. (¿Imodium alguien?) ¿No era la vida en Viracept una maravilla?

El año 1996 aún no ha alcanzado al fin cuándo investigadores comenzaron a explicar por qué las predicciones del equipo Perelson/Ho eran una fantasía. Las células T memoria T colocarían una valla significativa, cuando hace la existencia de depósitos viral no tocados por el tratamiento. La suposición del equipo Diamond del cerradero total de virus probó también ingenuo. Como experimentos en Hopkins, el NIH y UC San Diego procedieron, la línea de tres años de tiempo para erradicación había sido extendida rápidamente al sesenta. El rebaño, pareció, había encontrado un atolladero.

En la primavera de 1998, fiel a mi trato con mi mismo, yo saludé mi combo triple adiós y optó para una incursión experimental con un régimen menos intensivo: la terapia <> ("maintenance therapy," por sus siglas en inglés) de ddI y hidroxiurea. ("La barrera genética alta a la resistencia," y todo eso.) No importa que la puñado de tales ensayos (ACTG 343, Trilège, ADAM) no eran bien saliendo. La mayoría de ellos se habían mal diseñado, casi como si ellos habido sido establecidos a mostrar el fracaso. Ninguno de ellos había incluido hidroxiurea como parte del régimen de la conservación. Poco a poco mi carga viral llegó a ser perceptible. Se estabilizó alrededor de 1,000 copias y permaneció allí por muchos meses.

Sobre el curso de los pasados tres años yo había parado mi biterapia de ddI/hidroxiurea para períodos de tiempo mas y mas largos. Primero, apenas una semana, entonces dos; pues por un mes, entonces más largo. Cada vez yo probaría obsesivamente mi carga viral y volvería en mi monoterapia <> cuando el virus amenazó estallar. Extrañamente, siempre pareció subir por un paso del caracol. Alentado, yo comencé a tomar interrupciones de tratamiento más largas: dos meses, tres meses, cinco. Pero había crecido sobre satisfecho de si mismo: mis resultados de ANR regresaron en 180,000; mis CD4s no se habían movido. Me retiré las píldoras otra vez para unos meses.

Actualmente estoy apuntando el progreso de mi tiempo más largo fuera terapia desde que este experimento comenzó, hace algún cinco años. Mi carga viral de marzo 2001, nueve meses sin terapia, era unas 12,000 copias; mis CD4s, en 660, eran más alto que jamás-aún cuando tomaba el combo proteasa triple.

Por supuesto, es posible que con sólo una carga viral moderadamente alto, yo no había necesitado un combo triple en primer lugar. (Recuerde aunque, en la época de 1996 se consideró unas 20,000 copias inmediatamente amenazante de la vida, gracias al enano oportunista John Mellors y sus muestras del plasma mal preservadas del estudio cohorte MACS.) Quizás, para mi caso, ddI/HU habría sido suficiente del cabo. Mis doctores y yo lo concedimos esa posibilidad en una carta al Lancet (3 octubre 1998, 352:1149). El juerga de tratamiento dinitrochlorobenzene se omitió de la carta de Lancet. ¿Por qué arriesgarse la irrisión?

Ahora sabemos que puede haber características individuales-constitución genética-que predetermina el curso de la infección VIH. Mutaciones de receptores de chemoqinas (por ejemplo, CCR2, SDF-1) y subtipos de HLA. Yo no aún sabía qué era HLA, y mas investigadores charlan ahora sobre aleles "ventajoso" y "desventajoso" (véase el recuadro, página anterior). Con todo el progreso el campo ha hecho, se da vueltas la cabeza para pensar cuánto nosotros todavía no entendemos.

Mi amigo médico Berlines me habla de cuán vergonzosamente crudos nuestros métodos son unos quince años en el cuidado de VIH. El hecho que nosotros nos fiamos todavía en 2001 a los conteos de células-T y cargas viral le parece absolutamente barbárico a él. ¿Haremos nosotros, un año o dos desde ahora, medir rutinariamente la diversidad viral en la sangre de nuestros pacientes, la anchura de la respuesta CTL, las señales de citoqinas y la presentación de antígeno?

Realicé mi propio experimento de terapia <> porque estaba menos atemorizado por el riesgo del desarrollo de la resistencia al ddI que a los inhibidores del proteasa o a los no nucleosidos. Quise también pulgar la nariz en una industria biomédica oligopolista que se deleita en el dominio ejercita sobre la investigación del SIDA. Quien sabe lo que mis números serán cuando pruebo otra vez en unos pocas semanas. Quizá será tiempo de acarrear el Videx otra vez. Es aún posible que un día la barrera genética alta - pero no inexistente - de ddI se alcanzará, y tendré que volver a pensar esta estrategia entera. Por ahora, sin embargo, mantendré a experimentar, "N de 1" o no. A veces auto-experimentación es todo que tiene un tipo. ø

'Sucumbiendo al agotamiento'
Es casi demasiado diminuto y técnico a creer. Un bache de radar viral diminuto que debía señalar el dessarrollo de la resistencia del AZT fue ignorado. Suficientamente inofensivo, parecería. Más tarde, en una reacción cadena improbable que linda con la complejidad de la fisión nuclear, un pastillaero "Eagle scout" acaba con la resistencia a dos de las tres clases de drogas. Si David Barr no puede hacer este trabajo del paradigma del tratamiento, nosotros somos todo condenados. La reputación para el ritonavir (en el lopinavir/r) y 3TC mutantes resistente ser extraordinariamente célula T amistosa se probará brutalmente ahora. Y tenofovir obtendrá finalmente su día en el sol. Debajo, David lo dice todo: lock, stock and two smoking barrels.

Hace algunos meses yo tuve una ruptura viral en mi régimen, y yo me paré las drogas. Toleraba el régimen sin problemas. Era la resistencia que dirigió mí parar. El régimen no trabajaba más y allí pareció no daño a parar mientras mi doctor y yo resolvieron lo que mi próximo paso sería. Pensé que quizá mi carga viral estabilizaría en un nivel bajo y mis células T no se acostarían. Si eso fuera el caso, yo permanecería fuera tratamiento y seguiría controlando hasta que haya una razón para comenzar otra vez. Pero eso no era el caso.

Mi conteo más bajo de las células-T era, antes de comenzar HAART en 1996, apenas de 180. Había tomado AZT para un rato en 1989, pero lo paró. Antes comenzar HAART, yo desarrollaba los síntomas planos bajos-la fatiga, leucoplacía oral, los sarpullidos, etc. Mi primer régimen era Crixivan/AZT/3TC. Mi carga viral de línea base era 325,000 y mis células T eran 180 cuando comencé en 1996. Llegué a ser no detectable en seis semanas.

Llevó años para mis células-T empezar a subir realmente, pero tuve una ascensión lenta y constante hasta que golpeara acerca de 800. Tuve algunos problemas con redistribución de grasa y niveles elevados de lípidos. El redistribución de grasa pareció estabilizarse después de un rato, pero las anormalidades de lípidos continuaron.

Mi doctor me convenció a cambiar regimenes en 2000 a causa de estos efectos segundarios. Fui interesado también a ver qué vida estaría sin un régimen de tres veces por día de Crixivan. Cambié al neviripina, d4T y abacavir. Tuve un bache de radar viral de 150 antes de empezar el régimen Crix, pero nosotros lo ignoraron desde que cambiaban mi regimen de todos modos y mi doctor sentía que era una aberración. Eso era un error. Tuvo miramos, habríamos visto la resistencia de AZT-y yo no habría comenzado abacavir. Volví al no detectable después que comenzar el régimen nuevo, pero sólo para acerca de ocho meses, después que comencé a tener una carga viral perceptible. La resistencia de AZT se volvió rápidamente a la resistencia al abacavir, que en cambio puso también mucha presión en la neviripina. Era verdadero un efecto del dominó. Mi adherencia había sido excelente. (Deseo que pueda decirlo acerca de mi ejercicio...)

Sentía que permanecer en medicamentos sólo aumentaría el grado de mi resistencia. Entonces decidí parar mi terapia y volver a evaluar lo que debo hacer. Antes de parar, mis carga vial era 24,000 copias y mis celulas-T eran 775. Tuve también una preuba de la resistencia genotipica y fenotipica. Mostró era resistente a: AZT, 3TC, d4T, abacavir, neviripina, y efavirenz. Porque mis células T eran altas, yo no me fui preocupado por progresión de enfermedad. Era incómodo acerca de ir la terapia y se desilusionó extremadamente que después que muchos años de éxito, mis estrategias del tratamiento ahora se limitaron.

Después que 4 semanas lejos tratamiento mi carga viral había ido de 24,000 a 602,000; mis células T de 775 a 430. Probé otra vez acerca de 3 semanas posteriores y los resultados eran bastante mucho el mismo. Esto era espantoso y desilusionar y me hizo quiero volver en el tratamiento. Experimenté definitivamente algunos síntomas de la ascensión alta en la carga viral. Llegué a ser febril, dolorido y muy fatigué. Sentía así como hice antes comenzar HAART en 1996. Después que años de sentir bien en medicina, eran realmente espantoso y presionar para sentirse enfermo otra vez. La burbuja de sentir era bien siempre artificial, pero no era tener divertido perforó.

Comencé mi régimen nuevo hace tres días-Kaletra, 3TC, ddI EC, y tenofovir. Porque yo ahora tengo mucho resistencia de agentes nucleósido y no nucleósido , yo sentía que necesité un régimen realmente poderoso porque después que esto uno, será mucho más duro para mí encontrar una combinación útil. Si puedo tolerar este régimen (y si tenofovir es una droga poderosa), este régimen debe durar un rato. Hasta ahora, el estómago se trastorna y yo me siento un poco mareado. Optimistamente, esto bajará como yo me acostumbro al ritonavir en el Kaletra. Soy preocupado realmente que los problemas gordos de redistribución y lípido empezarán a progreso otra vez

Soy concernido realmente y soy espantado de los efectos del lado que me puedo ser asociado con estas drogas. Pero pienso también que eso hay mucho quejar acerca de los efectos del lado que necesidades para ser verificadas. En la mayoría de los casos, el SIDA es mucho peor que el lado realiza hemos visto que la mayoría de las gente desarrollan. Eso no es verdad para todos, por supuesto, pero piensan es verdad para la mayoría de nosotros. A pesar de todos los temores, nosotros no vemos dejar caer de gente muerto de ataques de corazón por todas partes.

Yo no aprecio los cambios que han sucedido en mi cuerpo, pero estoy muy dispuesto a vivir con ellos sobre CMV, MAC, etc. Si los cambios en mi cuerpo eran más profundos, quizás me sienta diferentemente. Mis triglicéridos han estado sobre 1,500 para unos pocos años. Soy preocupado constantemente que algunos dan punzadas poco o el golpe irregular de corazón es el ataque del golpe o el corazón que he estado esperando.

Pienso que esa gente se es cansada entendiblemente de tomar su medicina. Pienso que nosotros nos somos cansados de tomar las píldoras, cansado de tener nuestro vive estructurado por un régimen de píldora, cansado de los efectos del lado. Mucho del discurso y la entusiasmo acerca de interrupciones de tratamiento parecen estar acerca de esto a mí. Se basa raramente en la ciencia. Podría ser que las estrategias a la terapia del pulso sobre semanas o meses pueden ser efectivas, pero nosotros no tenemos la menor idea si eso es verdad y debe esperar realmente los resultados del estudio. Las muchas personas pasando las interrupciones del tratamiento en este punto parecen estar sucumbiendo al agotamiento. Espero que ellos controlen a sí mismo todavía de cerca. Espero que ellos no se olviden que por malo que las drogas puedan ser, el SIDA es peor.

Tomé una interrupción del tratamiento porque yo no supe lo que hacer más-no porque quise a. Qué yo quiero realmente es una vacación del SIDA, no una vacación de droga. Si las drogas trabajan para mí, entonces las dificultades de tomarlos llegan a ser mi única manifestación física verdadera del SIDA. Para que me haga quiero parar tomar las drogas. Pero lo que quiero realmente parar piensa acerca del SIDA. Una vez que las drogas pararon trabajar y mi carga viral regresó y empecé a sentir enfermo, la amenaza del SIDA era espalda con una venganza-y quise mis píldoras. Pienso que esta estrategia del tratamiento es muy, muy frágil, y yo lo soy asombrado ha trabajado mientras tiene en tan muchas personas. Yo no quiero dar por sentado lo.

Si algunos datos vienen que dicen puedo pulso mi terapia, magnífico, pero yo no lo haré hasta entonces. Soy mucho más concernido con lo que acontece cuando tengo no drogas para tomar que estoy con cuándo puedo parar tomarlos. Cuándo yo paro tomar estas drogas, serán porque ellos no me ayudan más. Y eso significa que algo peor acontecerá a mí que píldoras que toman diario. ø

El eslabón entre tipos del ALH y progresión de enfermedad de HIV se ha sabido para sobre una década ahora por, entre otros, una analiza de datos de las Multicentered AIDS Cohort Study (MACS). McMichael y colegas han documentado también el "escape" de CTL por la mutación de peptidos que deberán ser "presentados" por la clase del ALH clase uno (A, B, C) al sistema inmune (las células CD8).

Más recientemente se ha mostrado esa clase del ALH clase uno aleles B27 y B57 se asocian con mejor prognosis de la enfermedad del VIH, mientras los otros (tal como B35) se asocian con el resultado peor. El mecanismo por cuál ALH influye la progresión del SIDA no es bien entendido. Algunos investigadores han sugerido que moléculas particulares del ALH pueden ser implicadas directamente a restringir replicación del VIH, aunque más investigación se necesitan para mejor entender este proceso.

Los antígenos leucocitos humanos (ALHs) se saben también como CMH (el complejo mayor histocompatibilidad) o las "moléculas de ser." Ellos son heredados genéticamente y se presenten como proteínas en la superficie de las células-T humanas. Las células B reconocen antígenos sólo cuando son "presentados" al lado de una molécula CMH (la molécula "ser").

Hay dos tipos principales del ALH. La clase que yo me soy dividido en ALH A, B, C y soy expresadospor la mayoría de las células humanas. El ALH de la clase uno es implicado a presentar antígeno a células CD8, así activa CD8s. Cuándo células CD8 reconocen antígeno presentado por el ALH de la clase uno, ellos matan la célula que presenta. De esta manera las células CD8 destruyen las células infectadas con viruses, incluyendo el VIH. La constitución genética ALH de una persona afecta la tasa de progresión de la enfermedad del VIH.

El ALH de la clase II se divide en DP, DQ, DR y es expresados por células macrofagos y dendriticos. La clase II es implicada a presentar antígeno a las células CD4, las células CD4 así activando. Cuándo células CD4 reconocen antígeno presentado por el ALH de la clase II, ellos producen citoquinas (por ejemplo, IL-2, IL-4) que en cambio estimula las respuestas adicionales inmunes. Bruce Walker de Massachusetts General, el padrino de la interrupción estructurada del tratamiento en la infección aguda del VIH, discute que el papel de aleles particular en la pérdida del control en personas que experimentan la ruptura de viral en necesidades de terapia de antiretroviral para ser estudiado detenidamente. Semejantemente, él dice lo es importante determinar si el tratamiento temprano de la infección aguda seguida por STI "puede tener como resultado jamás el control duradero en alguien con un 'alele desventajoso.'" ø