'Un problema grande en manos'
"Mientras muchas personas con VIH viven más largo, más productivo vive," Michael Marco explican," un bueno muchos que es también co-infectado con el virus de hepatitis C terminan en el hospital y agonizante de la enfermedad del hígado de la etapa del fin. Cuando un activista que tormenta de medios de hepatitis C de no acepta (por ejemplo, revista New York de 2000 cuento de la cubierta, "Hepatitis C, El Asesino Silencioso") y señalando datos de la co-infección de descaminar, viejo y casos retrospectivos pequeños, yo aquí deberé decir que tenemos un problema grande en manos."

La enfermedad del hígado de la etapa final (caracterizado como condiciones, inclusive encephalopatía, ascites, jaundice, gastrointestinal que sangra, síndrome de hepatorenal o peritonitis) en personas con SIDA co-infectadas con VHC aparece ser una causa delantera de admisiones de hospital y muerte según varios EE.UU. y presentaciones europeas de datos en la Conferencia octava de Retroviruses e Infecciones Oportunistas. Los datos opuestos de la conferencia (y el reglamento reciente de diario) tiene también reinvigorado el debate viejo de si la infección de VHC dirige independientemente a la progresión acelerada de la enfermedad y la muerte en personas con SIDA.

La enfermedad del hígado de la etapa final como la causa principal de la muerte en cohortes clínico VIH
Epidemiología estudia de varios cohortes de VIH en los EE.UU. informa co-infección en 25-75% de individuos. Las tasas más altas de la incidencia a menudo se encuentran en personas de ciudad interior, metropolitanas y mayores de tratar de dispensarios con una historia del uso de la droga de intravenosa. Muchos dispensarios de VIH en Europa sureña tienen un exceder de la co-infección 50%. Individuos co-infectados quienes son tratados con HAART que viven más largo y entrar su tardes 40s y 50s tienen su enfermedad de VHC va del asintomático a sintomático y, peor todavía, de sintomático a EHEF. Para 20% de individuos infectados de VHC-especialmente esos co-infectado con un conde de la célula de nadir CD4 de <200 células/mm³-progresión a EHEF es sólo una cuestión de tiempo.

Los investigadores en Madrid documentaron una ascensión escarpada en el número de admisiones de hospital y muertes causadas por VHCy EHEF relacionado de HBV entre 1995 y 2000. De los 843 individuos positivos de VIH vistos en la institución sobre el cinco período de año, 46% de hepatitis tenido de viral; acerca de 30% de quien tuvo VHC. Hospitalización debido a EHEF subió de 5.2% en 1996 a 8.4% en 2000. De hecho, 43% de todas muertes entre los individuos positivos de VIH fue causada por EHEF.

VHC EHEF eran otra vez las causas delanteras de la muerte en un cohorte francés de VIH. Los investigadores franceses informaron que había 105 muertes registraron entre 1998-1999 en su 2,200 cohorte de persona, y VHC EHEF eran la causa de 29% de ellos. Semejantemente, los investigadores de Italia septentrional encontraron que ese VHC EHEF eran la las causas delanteras de la muerte en sus individuos positivos de VIH en 1998 y 1999.

Esta oleada en muertes debido a EHEF en individuos co-infectados no es limitada a Europa sureña. En el Hospital de Condado de Cocinero en Chicago donde sobre 50% de los individuos positivos de VIH tiene VHC, los investigadores allí encontraron EHEF para ser la causa de la muerte en 35% de los individuos entre enero de 1998 y el septiembre 2000. Completo, EHEF era la causa de dirigir de segundo de la muerte después de sepsis (38%).

¿Hace la infección de VHC negativamente enfermedad de afecto VIH?
Varios estudios presentados en el Retrovirus que reúne procuró contestar la polémica pregunta de la co-infección: VHC tiene un impacto negativo en la progresión de la enfermedad de VIH y sobrevivencia? Los mejores datos vinieron del cohortes europeo establecido del pozo de VIH y el grupo de Johns Hopkins.

Los estudios concluyendo "Sí"
Investigadores de Montreal la Universidad de McGill los resultados presentados de un 182 sugerir retrospectivo, paciente y positivo de VIH de la revisión del mapa que co-infección VHC se asoció con progresión más rápida a la muerte y el hospitalización aumentado. 78 individuos VIH/VHC co-infectados se fueron podidos comparar con 104 individuos VIH-infectados de mono vistos en el dispensario de McGill entre enero de 1996 y el junio 1999. Mientras ambos agrupan base semejante tenido de (38 año de edad demográfico; 70% masculino; 310 CD4 células/mm³; VIH RNA de 10,000 copias/ML), 23% de los individuos co-infectados estaba que HAART activado comparó con 35% de esos infectado con VIH solo.

La tasa de infecciones oportunistas era 9.77 contra. 7.91 por 100 años de persona; la tasa de la muerte: 6.67 contra. años de persona 2.27/100; y la tasa de hospitalización: 15.03 contra. años de persona 6.79/100 en individuos co-infectado e infectado de mono, respectivamente. Co-infección era por lo tanto se asoció con una progresión más rápida a la muerte. Después que ajustar para diferencias en medidas de base y continuación de conde de célula CD4, la carga de viral de VIH, la duración de la infección de VIH, y del uso de HAART, el riesgo relativo de la muerte para VHC/VIH individuos co-infectados eran 11.7; el riesgo relativo de hospitalización era 2.5.

Aunque el uso de HAART se controló para, los autores especularon que las diferencias en VIH progresión clínica "puede ser explicado en la parte por el uso más bajo de HAART." Los datos aquí están importante, pero son difícil al garner las conclusiones definitivas de tal un de caso retrospectivo pequeño de institución sola.

El estudio de McGill corrobora los resultados de un mucho análisis más grande del VIH Cohorte suizo-que se publicó recientemente en el Lancet. 3,111 iniciar de individuos HAART entre junio 1996 y Puede 1999 fueron seguidos prospectivamente para la sobrevivencia, para progresión clínica, para la supresión de VIH RNA, para la recuperación de la célula CD4, y para el cambio de HAART según la posición de VHC. De los 3,111 individuos de VIH que se siguieron para una mediana de 28 meses, 1,157 (37.2 %) eran co-infectado con VHC, 1015 (87.7 %) con una historia de IVDU. Había las diferencias significativas en características de base VIH del infectado de VHC y los individuos de no infectado de VHC: 27.7% contra. 23.5% del SIDA tenidas; 58.9% contra. 52.3% era el tratamiento de antiretroviral ingenuo; y conde de célula de mediana CD4 era 172 contra. 222 células/mm³.

Después que la iniciación de HAART, no había la asociación entre la infección de VHC y la probabilidad de alcanzar un VIH RNA <400 copias/mL. Había, sin embargo, las diferencias con respecto a la recuperación de la célula CD4. Después que un año en HAART, la probabilidad de fallar de aumentar condes CD4 por 50 células/mm³ eran 25.1% para infectado de VHC comparó con 16% para de no infectado de VHC (p<0.05 individuos).

A través del período de continuación, 7.5% de los individuos infectados de VHC desarrolló un OI comparó con 4.7% de los unos de no infectado de VHC (P = 0.001). La muerte era también más común en el grupo VHC co-infectado: 8.8% contra. 4% de (p<0.001). Interesar, había las diferencias significativas en la probabilidad de progresión clínica al SIDA y muerte cuando los datos fueron estratificados por IVDU activos y VHC. La probabilidad estimada de progresión clínica en 2 años era: 6.6% para VHC/no IVDU activo; 9.7% para VHC+/no IVDU activo; y 15% para VHC+/IVDU activo.

El estudio suizo es uno del primer (y más grande) discernir un aumento en OIs y la muerte debido a la co-infección con VHC. Una explicación para esto podría ser la recuperación dañada de la célula CD4 en individuos infectados de VHC en HAART. Estos resultados necesitarán ser confirmado en otro estudio del tamaño igual en un país diferente. (El hecho que >85% de estos 3,000 individuos suizos tuvo un VIH RNA <400 copias/mL hace a este autor piensa que la Suiza no es "mundo verdadero" cuando viene a VIH y su administración médica.)

El deterioro de la recuperación de la célula CD4 en individuos VIH/VHC co-infectados en HAART se vieron también en un estudio español. Los datos retrospectivos se reunieron en 902 individuos positivos de VIH (72% de quien era co-infectado con VHC) visto entre enero de 1998 y el abril 2000 en determinar el impacto de inmunológico y virológico de la infección de VHC en esos HAART que inicia. Había las diferencias significativas en características de base VIH entre el infectado de VHC y los individuos de no infectado de VHC: conde CD4 malo era 518 contra. 620 cell/mm³ y VIH RNA eran 11,000 contra. 6,000 copias/mL, respectivamente. Las proporciones semejantes de individuos en cada grupo estaban HAART (92% activadas), y no había la diferencia en la adherencia de la droga (83% de tomar >90% de píldoras).

Después que dos años, allí golpeaban las diferencias de inmunológico y virológico entre los dos grupos. VIH RNA en el promedio rechazaron sólo 606 copias/mL (5%) en el grupo infectado de VHC comparó con 5,788 copias/mL (53%) en el grupo de no infectado de VHC. Igualmente, CD4 cuenta con el promedio aumentó 53 células/mm³ (11%) comparó con 111 células/mm³ (22%) en el infectado de VHC y el grupo de no infectado de VHC, respectivamente.

Mientras este estudio no proporciona los datos verdaderos en VIH progresión clínica de enfermedad, interesa para notar tal golpeando las diferencias en VIH los cambios sustitutos de marcador. ¿Por consiguiente, los investigadores levantan una pregunta interesante: ¿Hace tratar una persona co-infectada VHC (a pesar del estado de fibrosis de hígado) indirectamente ayuda combate la enfermedad fundamental de VIH?

Los estudios concluyendo "No"
Datos de los Johns Hopkins 1,742 cohorte de persona VIH sugiere que VHC no afecta progresión de enfermedad de VIH ni sobrevivencia. Los investigadores de Hopkins siguieron este cohorte, 45% de quien era infectado de VHC, del enero de 1996 al junio 2000 en controlar los puntos finales tal como decadencia de célula CD4 a <200 células/mm³, el desarrollo de OIs, y de la muerte. Los individuos infectados de VHC eran más viejos, más probables de ser negro (85% de VHC+ contra. 65% de VHC) y el pasado tenido o IVDU presente (85% de VHC+, 15% de VHC), mas ningún diferencias se observaron en el base CD4 o VIH RNA.

A fines de continuación, ninguna diferencia en VIH progresión clínica se observó en individuos VHC co-infectados. Inicialmente, un riesgo aumentado de progresión a CD4 <200 células/mm³ y la muerte se documentaron en individuos infectados de VHC con condes de base CD4 entre 50 y 200/mm³. Cuándo uso de HAART y falta de la supresión de VIH RNA a <400 copias/mL se controló para, sin embargo, la infección de VHC no era más largo significativamente asociado con la decadencia CD4 ni sobrevivencia. Del interés, el deterioro de la recuperación de la célula CD4 en HAART se advirtió también en los individuos co-infectados en Hopkins. Con tres estudios que documentan este hecho, TAG cree que intensificó investigación en el inmunología de co-infección VHC se justifica.

Dos estudios adicionales presentados en la reunión fallaron de documentar VIH acelerado progresión clínica o mortalidad aumentada en individuos co-infectados. Los investigadores franceses siguieron 995 individuos positivos de VIH (58% de quien era co-infectado con VHC) por 3 años. Ningún riesgo significativamente aumentado del SIDA ni muerte se notó en los individuos infectados de VHC comparó con los individuos de no infectado de VHC. Y en un 504 cohorte de persona Sevilla VIH, las muertes debido al fracaso del hígado se mostraron para haber aumentado desde que 1997, pero ninguna diferencia significativa en la sobrevivencia se observaron entre infectado de VHC y los individuos de no infectado de VHC.

Abrir el debate de si VHC altera VIH progresión clínica añade a la lista nunca finalizando de preguntas en VIH/VHC co-infección investigación clínica y básica. En este campo joven nosotros necesitamos desesperadamente estudios de la historia natural de la co-infección grandes, collaborativos, (así como también ensayos de tratamiento) en los EE.UU. y al exterior-y los recursos financieros aplicar, seguir, y para llevarlos apropiadamente fuera. ø

'Inferencias, insinuaciones'
Como alguien que ha pasado los últimos doce años de mi vida tratando de alentar más y mejor la investigación del SIDA y ha trabajado con grupos de comunidad para ayudar el empujón Congreso del y a tres Presidentes a proporcionar más recursos para esa investigación," escribe Mark Harrington, "es profundamente desilusionado que los líderes del esfuerzo de investigación—en INS y en el financió lujosamente AACTG y el más pequeño, pero todavía CPCRA substancial—señal ha fallado de hacer algo más dirigir la pregunta de 'Cuando comenzar?' que reemplazar reaciamente un conjunto de pautas basadas en la opinión experta con otro. Su historia breve de dónde están nosotros y cómo nosotros obtuvimos aquí está ahora arriba en el sitio de telaraña de TAG y excerpted abajo.

Un conjunto nuevamente revisado de pautas de gobierno de EE.UU. en cuando comenzar la terapia de antiretroviral, a pesar de repudiating el "Golpeó temprano, golpeó duro" la estrategia que ha predominado en los EE.UU. desde que la conferencia SIDA en Vancouver en 1996, merecido sólo una presencia periférica en la octava Conferencia Retrovirus en Chicago de 3-8 febrero 2001.

Ni las sillas de la Salud y el Humano Atienden a entrepaño de pautas ni el organizadores de la Conferencia aparecida especialmente ansioso de poner los toques de luz las modificaciones significativas que aparecieron en el febrero 2001 actualizan de las Pautas para el Uso de Agentes de Antiretroviral en Adultos Infectados de VIH & Adolescentes.

Antes de la conferencia yo oí un rumor que el organizadores había rechazado un pedido por entrepaño de pautas co sillas Anthony S. Fauci (NIAID) y John Bartlett (la Universidad de Johns Hopkins) para una conferencia de la prensa para anunciar las pautas nuevas. Tan, en la sesión de la prensa de apertura yo pregunté silla de Retrovirus Connie Benson de la Universidad de Colorado si ellos habían rechazado verdaderamente un pedido por Drs. Fauci y Bartlett. "Nada en absoluto," dijo Dr Benson, que es también una co silla del gobierno VIH primero el programa clínico de investigación (el AACTG). Resulta el único pedido que ella oyó había venido de una persona de la prensa de NIAID. "Lo hace piensa que rechazaría verdaderamente Dr. Fauci?" ella preguntó. Y de hecho, cuando la conferencia abrió, el único documento NIAID habían mostrado el organizadores de la conferencia era un anemic0 la liberación de dos páginas de la prensa; la persona de la prensa de Retrovirus tuvo que cargar una copia de las pautas nuevas del internet.

¿Por qué la recepción desanimado? Bien, así como entusiasmo para el uso temprano de AZT fue deshinchado por el estudio de Concorde tiene como resultado 1993, así que las 2001 pautas del tratamiento deponen finalmente el enfermo "Golpea temprano, golpea duro" la estrategia. Pero para algunos, las estrategias viejas intransigentes. ¡Antes que celebrar los cambios por tener una conferencia de la prensa antes el mundo periodistas del SIDA de dirigir de s en Chicago y admitir "Grita! ¡Estábamos equivocado! ¡Enroscamos arriba! Quizá tratar todos con una carga de viral sobre 5,000-10,000 copias de VIH RNA/mL no fue tal una idea magnífica a fin de cuentas," el entrepaño de pautas co sillas y el organizadores de Retrovirus todo fieltro era más oportuno—o más conveniente—patinar sobre la cuestión tan casualmente como sea posible, como si las pautas nuevas representaron un sencillo y relativamente recalibración no controversiente del estándar del cuidado.

¿Un error honesto?
Por supuesto, TAG ha estado cubriendo esta controversia durante mucho tiempo. Cuándo Mark Schoofs del Wall Street Journal me llamó, él dijo, "Esto es una cosa buena. La gente no debe comenzar la terapia tan temprano."

"Bien, sí," dije, "pero habría sido mejor tener una respuesta clara de un ensayo controlado por ahora."

"Bien, Tony Fauci dice eso no es posible."

"Bien, si él dice así, debe ser verdad," contesté, "pero si ellos han comenzado uno en 1996, quizás tengamos una respuesta por ahora."

"Usted parece enojado."

"Estoy enojado. Miles de la gente se pusieron la terapia demasiado temprana, y algunos de ellos desarrollaron los efectos amenazantes de la vida del lado, o la resistencia, y ellos habrían sido fino si ellos acaban de esperar."

¿No buscaba la evidencia para tal una norma general simplemente un error honesto—un chorro de la euforia que la noche larga y oscura del SIDA era finalmente sobre? Bien, por supuesto, esos promulgar el estándar original del cuidado era sincero—pero ellos dejaron de pagar también de su obligación como científicos para probar que su opinión experta era verdaderamente correcta. Acerca de la salida de efectos a plazo largo de lado y resistencia esparcida de cruz, parecería que no era.

¿Por qué cambiar ahora?

¿La muerte de la hipótesis de erradicación?
La liberación de la prensa de INS distribuida en la conferencia citó Dr. Fauci como decir, "sabemos que podemos no infección de erradicar VIH con medicinas actualmente disponibles." Pero hemos sabido que HAART puede no erradicar VIH desde entonces el descubrimiento en los laboratorios de Bob Siliciano, Doug Richman, y Tony Fauci en 1997 de depósitos latentes de VIH a descansar, las células CD4 integradas de proviralamente. Las pautas originales de HHS salieron ese mismo año. Tan el "Golpea temprano" el enfoque no se pudiera haber basado únicamente—ni aún principalmente—en la viabilidad de erradicación.

¿Trata VIH como cualquier otra enfermedad contagiosa?
En las mentes de algunos, el "Golpea temprano" el enfoque se basó en la idea eso, en Bruce Walker palabras de, nosotros "debe tratar VIH-1 que aprecia cualquier otra infección—lo trata." Bien, seguro. ¿La pregunta es, cuándo? VIH-1 no está como otras infecciones. Algunos, infecciones tal como bacterianas, se pueden curar con antibióticos. Obviamente, si VIH se podría curar, trataríamos de curar gente. Las infecciones persistentes de viral, tal como herpes, no se puede curar, y nosotros no los tratamos crónicamente; en lugar, nosotros sólo los tratamos cuándo comienzos ocurren. VIH está como ni las infecciones ni herpes bacterianos. No se puede curar. Es crónico y persistente. Y nunca entra latencia repleto—herpes desemejante. El tratamiento requiere el complejo, costoso, a veces tóxico, la terapia de la combinación. La adherencia repleta no es difícil si imposible. El desarrollo de la resistencia de la droga es una amenaza constante.

¿El sólido resulta de la medicina basada de la evidencia?
En la liberación de la prensa de INS, Fauci pasó a decir que las pautas revisadas presentan "las recomendaciones basadas de la evidencia para iniciar la terapia de antiretroviral que tiene en cuenta ambos los riesgos de beneficios y potencial. .." Pero las pautas que sí mismos admiten eso, "El tiempo óptimo iniciar la terapia de antiretroviral no se sabe." La "evidencia" a que Dr. Fauci se refirió es una bolsa del agarro del azar de los estudios de observación que son contradictorios y apenas definitivo. Uno puede concluir cualquier uno quiere a de estos estudios del observación: si usted favorece el tratamiento temprano, usted puede encontrar los estudios que hacen también; si usted favorece la terapia posterior, otros estudios lo apoyarán arriba.

¿La evidencia más débil del estudios del observación?
Los estudios de Observación, a pesar de sus limitaciones, son prácticamente la única "evidencia" que tenemos ahora mismo acerca de los beneficios clínicos de varios umbrales que comienzan. Varios estudios grandes de cohorte presentados en la conferencia de Retrovirus en el febrero 2001—la mayoría de ellos en la forma de cartel porque ellos no quedaron el weltanschauung preferido del organizadores de la conferencia—sugiere eso, al comenzar cuando el conde CD4 es abajo 200 son claramente menos efectivos que comenzar cuando arriba, no hay la diferencia entre grupos que comienzan con corte de operaciones CD4 más alto. Las cargas aún muy altas de viral pueden hacer la diferencia pequeña.

¿Qué luego?
Sería agradable si podríamos tener realmente las pautas del tratamiento basadas en la evidencia de estudios bien controlados. Pero quizás perdimos la oportunidad de iniciar tales estudios porque tan muchos fueron cautivados por la euforia que acompañó la adopción de HAART después de 1996. Alguna vez en 1997, cuándo David Barr y yo estaban en Anthony Fauci la oficina famosa de rincón en NIAID, nosotros pedimos que él sostuviera un ensayo clínico mayor de cuando comenzar. "Es la pregunta más importante en la terapia de VIH," él concordó. Pero nada aconteció. Durante el 1998 adulto SIDA recompetición Clínico de Grupo (AACTG) de Ensayos, NIAID perdió una vez más la oportunidad de alentar—o la fuerza—la comunidad de investigación para dirigir la pregunta. En temprano 2000, después que la presión considerable de activista, NIAID la División de s del SIDA apareció recomendar $42 millones en la financiación para un cuando al ensayo del comienzo y tuvo varios talleres para discutir los asuntos de la metodología y la viabilidad. Estas iniciativas se sofocaron en la cuna por representantes de liderazgo y comunidad de AACTG que despidieron la viabilidad de investigación a plazo largo. Este redondo de cuando a ideas de comienzo se enterró finalmente en el reunir del Concilio de NIAID en enero de 2001.

Cuando la prensa comenzó a obtener el asidero de las pautas nuevas del tratamiento, era natural preguntar Dr. Fauci por qué no había los ensayos clínicos de contestar lo que apareció ser tan una pregunta importante. Aunque los estudios patrocinados de NIAID de la viabilidad tuvieron mas ser completados, Fauci dijo al ABC News, en un emisión del cuento en el 31 enero de 2001, que tal estudio sería, "logísticamente imposible hacer... Nadie tiene mas fue capaz de proponer un protocol."

Algunos han sugerido haciendo un cuando al estudio del comienzo en un país revelador. Pero en los lugares que pueden proporcionar apenas HAART o la infraestructura necesaria, gente que trata con condes CD4 sobre 350—o aún sobre 200 células/mm³—es un lujo tales países pueden enfermo proporciona, aunque algún beneficio sin ser visto tan distante se acumule verdaderamente a tal estrategia.

En la conferencia de Retrovirus, uno de las figuras delanteras en el ACTG Adulto me dijeron eso, despidió la idea de un randomizado cuando al estudio del comienzo con puntos finales clínicos, el AACTG ahora explora la viabilidad de 1) más pequeño, randomizado cuando a estudios de comienzo mirando la carga de viral, los condes CD4, y otros parámetros del laboratorio, y 2) establecer un cohorte más grande de observación que, Según cabe suponer, podría mudar la luz en la pregunta.

Hay varios problemas con este enfoque. El estudio más pequeño de randomizado con marcadores sustitutos hecho simplemente T contesta la pregunta de si gente que comienza el tratamiento vive más temprano más largo o no. Obviamente, los condes CD4 serían más altos, y los niveles de RNA más bajos, en el grupo que se trató más temprano. Pero esto no quizás afecte los resultados a plazo largo. Un estudio prospectivo de observación sería costoso, hecho T contesta la pregunta cualquier más pronto que un ensayo del control de randomizado, y sufriría de todas las limitaciones del observación estudia descrito arriba.

Aparece improbable que cualquiera del INS financió las redes de ensayos harán un mirar clínico controlado del estudio del punto final cuando comenzar. Aparece aún menos probable que tal estudio se llevó a cabo en el ambiente revelador pobre del recurso del país. Quizás los europeos, en unión con otros países desarrollados tal como Canadá o Australia, pueden hacer tal estudior—pero los clínicos en esos países tienden ya comenzar el tratamiento luego. Más probable, nosotros tenemos que continuar fiarse de los estudios de observación con acumular las inferencias, las insinuaciones y los indicios de estudios más pequeños de randomizados, las penetraciones así como también nuevas y nacientes acerca de predictors y pone en correlación de varios acontecimientos adversos relacionados de la droga, para indicar el estándar de cuida de los próximos pocos años. ø