'Implicaciones mayores'

Hace un poco más de un año, los investigadores comenzaron a describir algo que parecía más de ciencia ficción que de ciencia. Se encontró un sistema siniestro en las células humanas, el cual realmente transporta los inhibidores de proteasa, una clase de medicinas revolucionarias contra el VIH, fuera de las células en las que estaban siendo tan beneficiosas. Nunca se había encontrado algo tan complicado terapéuticamente hablando, desde los días en que había que darse tratamiento al VIH de multinucleósidos superresistentes. ¿Una glicoproteína P? ¿Una "bomba de proteasa" celular? ¿Cómo puede ser? ¿Y podría explicar dicho fenómeno la inefectividad frecuente de dichos regímenes de medicinas? ¿Si el efecto fuera clínicamente significativo, habría alguna manera de revertir el proceso?

Este tipo de información es de nivel de escuela de biología celular de posgrado, por lo que la jerga científica se puede volver sofisticada muy fácilmente. Yvette ha hecho lo más que le ha sido posible por hacer la información accesible. Su reporte completo, lleno de una multitud de referencias, está a la mano en nuestro sitio electrónico en la red, www.treatmentactiongroup.org. Pero por ahora, respiremos profundo y sigamos adelante.

¿Qué es la glicoproteína-P?
La glicoproteína-P (P-gp, en inglés) es una proteína de plasma de la membrana, la cual actúa como un mecanismo de transporte de medicinas localizado, el cual saca las medicinas de la célula activamente. Los efectos de la glicoproteína-P en la distribución, metabolismo y excreción de medicinas -incluyendo los inhibidores de proteasa-en el cuerpo son enormes. La actividad de la glicoproteína-P, por ejemplo, disminuye la concentración intracelular de las medicinas para el cáncer, lo cual activa la resistencia a desarrollar contra las mismas. Lo mismo podría ser cierto en el caso de los inhibidores de proteasa.

¿Cuál es su función?
No es clara la función fisiológica normal de la glicoproteína-P si no hay substancias terapéuticas o toxinas. Los estudios de los ratones de laboratorio tipo MDR-1 (ratones procreados en el laboratorio específicamente para que no tuvieran el gen MDR-1 y, por lo tanto, sus cuerpos no tuvieran la actividad de la glicoproteína-P) han demostrado que tienen una viabilidad, fertilidad y una escala de parámetros bioquímicos e inmunológicos normales. Como era de esperarse, tienen una cinética demorada y un aclaramiento de vinblastina y acumulan altos niveles de ciertas medicinas (vinblastina, ivermectina, ciclosporina-A, dexametasona y digoxina) en sus cerebros.

Los ratones también tuvieron incrementos marcados de los niveles de dichas medicinas en los testículos, ovarios y la glándula adrenal, a comparación de los ratones de tipo silvestre. Se ha reportado que algunos ratones de laboratorio de tipo MDR-1a sufrieron una inflamación intestinal severa y espontánea parecida a la afección inflamatoria del intestino en los humanos; sin embargo, esta observación no ha sido realizada por otros investigadores.

Mecanismo de acción
La mayoría de los datos publicados indican que la glicoproteína-P actúa como una bomba transmembranosa, la cual elimina las medicinas de la membrana celular y del citoplasma. Además se ha indicado que la glicoproteína-P actúa como una aspiradora hidrofóbica o "flippase", la cual transporta medicinas de la hojuela de la capa doble de lípidos de la membrana de plasma hacia el medio externo.

La glicoproteína-P y el VIH
Todos los inhibidores de proteasa actualmente en uso son transportados por la glicoproteína-P, con afinidades en el orden ritonavir >nelfinavir >indinavir >saquinavir. En los ratones de laboratorio tipo MDR-1a, los niveles de plasma del indinavir, saquinavir y nelfinavir fueron de 2-5 veces más altos a comparación de los ratones de control. Esto indica convincentemente que el transporte de la glicoproteína-P a niveles intestinales y/o hepáticos limita la biodisponibilidad sistémica de dichas medicinas.

El efecto de la glicoproteína-P para limitar la biodisponibilidad oral y la distribución de tejidos de los inhibidores de proteasa tiene implicaciones obvias para la efectividad de los regímenes que contienen inhibidores de proteasa. La penetración deficiente de los inhibidores de proteasa en el cerebro, los testículos y otros "sitios de santuario" podría resultar de hecho en una terapia antiretroviral departamentalizada sencilla o doble, dándose una replicación continua del VIH y un desarrollo de la resistencia.

El bloqueo de la glicoproteína-P podría ser útil para facilitar una mayor absorción intestinal, biodisponibilidad y penetración de los inhibidores de proteasa en los sitios de santuario del VIH, así como una excreción reducida. También podría simplificar los regímenes que contengan inhibidores de proteasa al reducir las dosis orales de los inhibidores de proteasa y la frecuencia con que hay que tomarlos. Los niveles mayores de los inhibidores de proteasa en dichas áreas podrían resultar en efectos adversos indeseables.

Dichos efectos podrían no estar limitados a los inhibidores de proteasa, sino que podrían extenderse y afectar otras medicinas administradas conjuntamente. Por ejemplo, el agente antidiarréico loperamide es un opiáceo, el cual actúa periféricamente y penetra el cerebro de manera deficiente. Sin embargo, en los ratones de laboratorio tipo MDR-1a, el loperamide tuvo efectos parecidos a los efectos de la morfina en el sistema nerviosos central (CNS, por sus siglas en inglés).

El transporte de los inhibidores de proteasa del VIH puede inhibirse con los inhibidores de la glicoproteína-P, como la ciclosporina-A, el verapamil y el PSC833. Se ha demostrado que el ritonavir, saquinavir, nelfinavir e indinavir inhiben el transporte de algunos de los substratos conocidos de la glicoproteína-P. Pero los efectos inhibidores la glicoproteína-P en los inhibidores de proteasa son más débiles que los efectos de los inhibidores establecidos como el verapamil o la ciclosporina-A.

Es claro que el sistema de transporte de la glicoproteína-P tiene complicaciones mayores en las infecciones del VIH y sus tratamientos. Hay aún mucho por entender. Los efectos de la expresión de la glicoproteína-P o de las alteraciones de la expresión de la glicoproteína-P sobre los sistemas inmunológicos de los individuos infectados con el VIH deben ser estudiados y evaluados por completo. El impacto de la expresión de la glicoproteína-P y su inhibición de la terapia inhibidora de proteasa necesita ser evaluado. ø

Nadie puede acusar a los farmacéuticos especializados en el VIH de acaparar la atención-pero sí que estaban emocionados. Era entonces el primer taller internacional de farmacología de terapias para el VIH, llevado a cabo del 30 al 31 de marzo del 2000, en Noordwijk, Países Bajos, una tormenta pasó violentamente por la ciudad, en la costa del Mar del Norte. Los vientos fuertes, la humedad (y no tener qué hacer) mantuvo a quienes acudieron a la conferencia dentro del hotel durante un simposio de dos días, el cual se enfocó en un número de asuntos técnicos sobre la farmacología para el VIH. Lo que se hablaba en los pasillos, sin embargo, era sobre el monitoreo de las medicinas terapéuticas para las terapias antiretrovirales, un asunto que se ha vuelto cada vez más prominente durante el año pasado. Mark Harrington hizo el reportaje.

El monitoreo de medicinas terapéuticas se usa actualmente en el caso de otras enfermedades. Por ejemplo, en los tratamientos para el asma, la epilepsia, las enfermedades cardiovasculares y ciertas infecciones bacterianas se monitorean las concentraciones de medicinas séricas, farmacocinética y farmacodinámica para poder individualizar las dosificaciones de las medicinas y optimizar la respuesta a la terapia. En varios estudios recientes sobre la infección del VIH también se ha demostrado que los niveles variables de las medicinas para el VIH pueden tener un impacto mayor para hacer que la terapia antiretroviral funcione o no funcione. Dichas variaciones pueden ser causadas por la cantidad de la medicina que llegue a la sangre, la rapidez con la cual la medicina sea eliminada de la sangre o por las interacciones metabólicas con otras medicinas.

En el caso de los inhibidores de nucleósido de transcriptasa revertida (NRTI, por sus siglas en inglés), la relación entre la concentración de plasma y el efecto antiviral se complica por el hecho de que la mitad activa no es la medicina en sí, por sí sola, sino el metabolito intracelular. Aún no es posible medir cosas tales como, por ejemplo, los niveles de trifosfato de zidovudine dentro de las células y tener resultados rápidos y confiables. En cuanto a los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa revertida (NNRTI, por sus siglas en inglés), generalmente se acuerda que sus largas vidas medias y concentraciones formidables de plasma de estado sólido hacen que no se consideren como factores importantes en los casos de exposición insuficiente a la medicina. Los inhibidores de proteasa, sin embargo, tienen vidas medias relativamente cortas y no requieren de conversiones intracelulares para poder ejercer su efecto antiviral. Por lo que ambos tienen una presencia no confiable en el plasma y son relativamente fáciles de medir. Actualmente se están realizando estudios para asesorar eventualmente si medir o no los niveles sanguíneos de las medicinas antivirales-e individualizar entonces las dosis para asegurar los niveles terapéuticos continuamente-puede reducir la incidencia de la ineficacia del tratamiento.

Ya que es probable que las concentraciones de medicinas a niveles debajo del nivel óptimo causen una recuperación viral, monitorear las medicinas terapéuticas podría ofrecer una manera de lograr las concentraciones óptimas y por lo tanto prevenir el surgimiento de una resistencia y una resistencia cruzada-o podría no prevenirlo. El monitoreo de las medicinas terapéuticas ya ha sido incluido en las guías de tratamiento francesas (particularmente en cuadros de respuestas debajo del nivel óptimo a los regímenes que contengan inhibidores de proteasa) y se puede ofrecer algunos individuos infectados con el VIH, en varios países europeos (incluyendo Francia, los Países Bajos y el Reino Unido) a un costo de 50 a 75 dólares por persona, por medicina. Sin embargo, aún hay que demostrar los beneficios clínicos del monitoreo de las medicinas terapéuticas.

Las concentraciones de plasma de las medicinas antiretrovirales, especialmente los inhibidores de proteasa, varían significativamente de individuo a individuo. Ambos inhibidores de proteasa y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa revertida (NNRTI), son metabolizados a través del hígado, por el sistema citocromo P450, el cual crea interacciones complejas de dos y tres sentidos cuando dichas medicinas se usan juntas o cuando las medicinas son metabolizadas por el sistema P450. Adicionalmente, las tres clases de medicinas pueden verse afectadas por los sistemas de influjo y escape celulares, cosa facilitada por la presencia de la glicoproteína P (P-gp), la cual se ha considerado como un factor en la resistencia a las medicinas múltiples en la quimioterapia contra el cáncer (véase el artículo adjunto de Yvette Delph). Los efectos de la glicoproteína P en la distribución, metabolismo y excreción de medicinas, incluyendo los inhibidores de proteasa, en el cuerpo, es enorme. Ya se sabe mucho sobre la relación entre la farmacocinética de las medicinas para el VIH y los resultados de los tratamientos. Examinemos lo que ya se sabe sobre dicha relación.

I. La dosificación antiretroviral debajo de los niveles óptimos puede conducir a la inefectividad del tratamiento.
Ya sabemos por medio de varios estudios anteriores sobre la monoterapia inhibidora de proteasa y los estudios de combinación, particularmente sobre la terapia de salvamento, que las concentraciones de medicinas debajo del nivel óptimo conducen a una ineficacia, resistencia y resistencia cruzada terapéuticas.

a. Las lecciones difíciles del Invirase (gel duro)
¿Se acuerda del Invirase? Tal vez desee no acordarse (si desea informarse, lea el artículo "Cynical Swiss Saquinavir Scam: Roche Admits Licensed Dose Suboptimal", TAGLine, 4(7), agosto de 1997, www.aidsinfonyc.org/tag/sqv.html). En breve, Roche se apresuró a comercializar el saquinavir de gel duro-la medicina más potente en su categoría in vitro-sin definir la dosis máxima tolerada. Eso se llevó a cabo a pesar del hecho de que la formulación de la cápsula de gel duro de ese entonces era tan solo 4% biodisponible. En un estudio posterior, el estudio ACTG 333, se demostró que las concentraciones insuficientes de saquinovir en el Invirase resultaron no solamente en la ineficacia de los tratamientos y en una resistencia al saquinavir, sino también en una resistencia al indinavir.

Más adelante, conforme la medicina fue disminuyendo en participación en el mercado, ya que las medicinas indinavir y ritonavir, más potentes, ganaron participación en el mercado, Roche condujo estudios demorados de dosis de Invirase más altas y de una formulación de una nueva cápsula de saquinavir blanda, la cual fue dosificada con una concentración capaz de lograr una supresión viral más potente y durable. Eventualmente, la nueva formulación, llamada Fortovase, recibió licencia de la FDA y se usó para remplazar el Invirase substancialmente (Roche está vendiendo los suministros de dicha medicina en países en vías de desarrollo). Sin embargo, debido a que la cuenta de píldoras del Fortovase, al usarlo como el inhibidor de proteasa único, sigue siendo desalentador, actualmente se usa con mayor frecuencia en combinación con el ritonavir.

En dos estudios recientes, el estudio ACTG 359 y el estudio VIRADAPT, se demostró que la farmacología puede ayudar a explicar la ineficacia del tratamiento. Sin embargo, esto es diferente a demostrar que la farmacología-usada en la clínica-puede ayudar a maximizar la eficacia del tratamiento. Al menos en un estudio continuo, el estudio ATHENA, se está intentando validar el uso del monitoreo de medicinas terapéuticas de manera eventual.

b. El estudio ACTG 359: Una reacción en cadena de consecuencias no premeditadas
El estudio ACTG fue un estudio de 277 individuos tratados previamente, con insuficiencia virológica (la concentración viral a nivel basal de 31,746 réplicas/mL; una cuenta media de marcador antigénico de células T inductoras (CD4) de 229/mm3), quienes fueron asignados al azar para tomar uno o dos regímenes de proteasa (saquinavir con ritonavir o saquinavir con nelfinavir) más ya sea delavirdine, adefovir o ambos. Inesperadamente, los resultados indicaron que a aquellos individuos asignados a los regímenes que contenían adefovir-con o sin delavirdine-les fue peor que a los individuos asignados a los regímenes con delavirdine sin adefovir.

En el sumario ejecutivo del estudio ACTG 359 se explicó que "la explicación del efecto virológico inferior en los casos en los que se suministró el adefovir podría ser que los sujetos habían tenido tratamientos de nucleósidos extensos o se les había descontinuado el lamivudine [3TC] al iniciar el estudio... La falta de aditividad o sinergía en los casos en los que se dio el delavirdine con el adefovir en combinación podría haberse dado debido a una interacción farmacocinética adversa entre el delavirdine y el adefovir, demostrada primeramente en el subestudio farmacocinético intensivo (ACTG 884) del estudio actual... [en el cual] se demostró que los niveles del delavirdine fueron reducidos a la mitad al suministrarse conjuntamente con el adefovir... Adicionalmente, los niveles del saquinavir fueron reducidos aproximadamente a la mitad en los casos de suministro combinado del delavirdine con el adefovir, posiblemente como resultado directo de los niveles disminuidos del delavirdine".

Por lo tanto, el efecto inesperado del adefovir y el delavirdine causó una reacción en cadena, la cual, consecuentemente, causó un efecto del delavirdine y el saquinavir, reduciendo los niveles tanto del delavirdine como del saquinavir. Es claro que hubiera sido preferible que se hubiera llevada a cabo el subestudio de farmacocinética antes del estudio ACTG 359.

c. La prueba farmacocinética del VIRADAPT: Predecible pero no probable
El VIRADAPT fue un estudio de prospección diseñado para probar si proporcionar resultados de pruebas de resistencia genotípica mejoraría las respuestas virológicas en los regímenes secundarios o de terapias de salvamento. El investigador principal, Philippe Clevenbergh (l'Hôspital de l'Archet, Niza, Francia) presentó tanto datos de seguimiento de cuarenta y ocho semanas como un subestudio farmacéutico en la junta del Comité de Consejo de Medicinas Antivirales de la FDA, el 2 de noviembre de 1999.

Ciento ocho individuos con densidades virales de más de 10,000 réplicas/mL, quienes habían recibido tratamiento de inhibidores de proteasa por al menos tres meses y de inhibidores de nucleósido de transcriptasa revertida por al menos seis meses fueron asignados al azar a un grupo de control (N=43) o a un grupo el cual recibió resultados de prueba genotípica (N=65) antes de cambiar de terapia. La tecnología de genotipo usada fue el ensayo Visible Genetics TrueGene. Los participantes recibieron tratamiento por seis meses de acuerdo a su grupo de estudio, después de que todos los participantes del estudio sufrieron todos los cambios de tratamiento necesarios de acuerdo a los resultados genotípicos recibidos cada tres meses (se proporcionó una tabla de resistencia a las medicinas para guiar las decisiones de cambio de tratamiento).

En los análisis de 6 a 12 meses se asesoraron los cambios de RNA de acuerdo a un nivel basal a los 9 y a los 12 meses, la proporción de los individuos con un RNA fue menor a 200 réplicas/mL. Los grupos de tratamiento fueron coordinados apropiadamente por medio del nivel basal viral (4.0 log 10), la cuenta de células tipo CD4 (210/mm3), tratamiento antiretroviral previo y la frecuencia de mutación basal. Los resultados del estudio mostraron que la exposición a la medicina inhibidora de proteasa estaba correlacionada inversamente a los cambios del RNA del VIH en el plasma en el caso de los 4 inhibidores de proteasa. Es más, la terapia genotípica guiada, las concentraciones de inhibidores de proteasa y las mutaciones de proteasa primaria afectaron la respuestas a la terapia independientemente. Por esto, tanto los ensayos de resistencia como las pruebas de medicinas farmacéuticas podrían ser útiles para mejorar las respuestas al tratamiento en el caso de los pacientes con un historial extenso.

II. Estudios de prospección para validar el monitoreo de las medicinas terapéuticas

a. La terapia de AZT+3TC+indinavir de concentración controlada comparada con la terapia estándar: los resultados preliminares favorecen el método de concentración controlada.
Courtney Fletcher y sus colegas en la Universidad de Minnesota llevaron a cabo un estudio al azar de la terapia de concentración controlada a comparación con la terapia estándar con el AZT, 3TC e indinavir en 24 individuos. Los resultados de seis meses fueron presentados en la trigésima novena ICAAC en septiembre de 1999 (resumen 322). Todos los individuos recibieron cuatro semanas de terapia estándar. La farmacocinética se llevó a cabo en la segunda semana y los individuos fueron asignados al azar para la terapia de concentración controlada o la terapia estándar en la cuarta semana.

El tiempo de incidencia del RNA del VIH debajo del límite de cuantificación fue de 100 días en el caso del grupo de concentración controlada, a comparación de 176 días en el caso del grupo de terapia estándar (p=0.056). La proporción de individuos que obtuvieron una densidad viral plasmática debajo del límite de cuantificación fue del 91% (10 de 11) en e grupo de concentración controlada y del 69% (9 de 13) en el grupo de terapia estándar. Los investigadores concluyeron que "las observaciones preliminares apoyan la hipótesis de que las diferencias entre pacientes en cuanto a las concentraciones de medicinas antiretrovirales contribuyen a la heterogeneidad de la supresión viral".

b. El estudio ATHENA: ¿Hará alguna diferencia en la clínica?
El estudio ATHENA es una prueba de prospección continua, al azar y controlada diseñada para evaluar si el monitoreo de medicinas puede contribuir a una respuesta virológica mejorada. En el taller de farmacología de Noordwijk, David Burger (University Medical Center St., Radboud, Nijmegen, Países Bajos), presentó el diseño de la prueba ATHENA. Están intentando obtener concentraciones del inhibidor de proteasa entre el 75 y el 200% de la concentración efectiva mínima. Los niveles de las medicinas se toman cada vez que se monitorea la densidad viral y los niveles de las células CD4, así como en el caso de insuficiencia viral, eventos adversos e incumplimiento.

¿Qué es lo que hay que medir? Los niveles bajos no son ideales; las áreas bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) no son prácticas; los puntos de tiempo fijados son arbitrarios; por lo que se usan para el muestreo al azar en las curvas de grupos farmacocinéticos. Los resultados farmacocinéticos son accesibles para los médicos primarios a más tardar cuatro semanas del muestreo. Aunque se pone a prueba el plasma de todos los individuos, solamente la mitad de los participantes del estudio serán asignados al azar para recibir los resultados de las pruebas de monitoreo de medicinas terapéuticas y consejo especializado, mientras que los resultados del grupo de control no son reportados al médico de cuidado primario. El estudio tiene aproximadamente las dos terceras partes de los participantes.

En Noordwijk, los resultados preliminares indicaron que de un 26-41% de la gente estaba recibiendo menos del 75% de la concentración de inhibidor de proteasa y del 5-11.5% estaba recibiendo más del 200%, dependiendo del inhibidor de proteasa. Ochenta y seis por ciento de la gente que estaba tomando el nevirapine estaba recibiendo concentraciones adecuadas. Por supuesto que nadie sabe si los índices de concentración deseada son correctos. Es demasiado pronto para saber si los médicos están usando la información de los ensayos de monitoreo de medicinas terapéuticas para determinar la terapia. Aún no hay correlaciones de densidad viral o resistencia. El estudio es continuo.

III. Monitoreo de medicinas en el ejercicio de la profesión clínica
Parece haber más ímpetu tras la investigación de monitoreo de medicinas terapéuticas en Europa que en los Estados Unidos. Se ha oído decir a algunos de los investigadores de los Estados Unidos que las mejores medicinas con una vida media más duradera, con niveles máximos más bajos y con niveles de umbral más alto solucionarán el problema, sin la necesidad de añadir otra prueba sanguínea costosa en el ejercicio de la profesión clínica. Por ejemplo, administrar dosis bajas de ritonavir conjuntamente con otros inhibidores de proteasa, tales como el amprenavir, indinavir o saquinavir permite que pueda tomarse dichas medicinas en dosis más bajas, muchas veces y-en el caso del indinavir-sin restricciones previas de ingestión de alimentos. Esto se debe a que el ritonavir, al inhibir el sistema de enzima de citocromo P450 del hígado, retarda el metabolismo de otros inhibidores de proteasa, elevando sus niveles bajos, reduciendo sus niveles máximos e incrementando el área bajo la curva (AUC). Sin embargo, los estudios del ritonavir/otro inhibidor de proteasa hechos hasta la fecha continúan siendo relativamente a corto plazo y aún hay que añadir dichas combinaciones a las guías de los tratamientos antiretrovirales (con excepción del ritonavir/saquinavir, para las cuales hay datos de 72 semanas).

El farmacéutico de Baltimore, Charles Flexner dio un repaso de este tema en el reporte Hopkins sobre el VIH en la red Internet. Él indica que el monitoreo de medicinas terapéuticas puede ser útil en ciertos ámbitos terapéuticos, tales como en el caso de la medicina anticoagulante warfarina, la fenitoína anticonvulsiva y la ciclosporina inmunosupresora. Sin embargo, continuó Flexner, "el monitoreo de medicinas terapéuticas se usa muy pocas veces en el caso del uso de antibióticos... El índice terapéutico de la mayoría de los antibióticos es alto... Unos cuantos estudios... demuestran una relación clara entre la concentración de los antibióticos y el resultado... La excepción más importante es la categoría de aminoglicósidos, para la cual se usa el monitoreo de medicinas terapéuticas principalmente para prevenir la toxicidad".

En la décima segunda conferencia sobre el SIDA en Ginebra, se mencionó la relación entre las concentraciones de proteasa y los resultados virológicos en dos resúmenes, mientras que tres resúmenes no se encontró dicha relación. Flexner incluso declaro que "es esencial mostrar, en prospección, que ajustar la dosis para lograr una cierta concentración deseada predeterminada de hecho mejora el resultado". El estudio Fletcher citado arriba ofrece alguna evidencia preliminar de que este podría ser el caso con la terapia de AZT+3TC+indinavir, pero su tamaño pequeño (N=24) y el uso incrementado del indinavir al doble de la dosis diaria de 800 miligramos (en combinación con el ritonavir de 100 ó 200 mg. BID) podría reducir su relevancia clínica.

Flexner indica que "algunas medicinas (como el AZT y el 3TC) ejercen efectos significativos contra el VIH y aún así es rutinario que tengan concentraciones bajas de cero". Esto es (al menos en parte) debido a que dichas medicinas están activas en sus formas intracelulares y de trifosfato, las cuales no se miden por medio de pruebas de plasma. Sin embargo, este punto indica que el monitoreo de medicinas terapéuticas podría ser más útil en el caso de ciertas categorías de medicinas y para ciertas medicinas, que en el caso de otras categorías y para las otras medicinas.

En otra discusión oportuna sobre el monitoreo de medicinas terapéuticas, se presentó un debate en el sitio electrónico de Medscape (hiv.medscape.com), entre el farmacocineticista Stephen Piscitelli y Edward Acosta, acerca del "valor limitado" (Piscitelli) a comparación de la "promesa" (Acosta) del monitoreo de medicinas terapéuticas en el caso de las infecciones del VIH. Piscitelli citó que "hay al menos siete obstáculos substanciales que indican que el monitoreo de medicinas terapéuticas será muy poco significativo en el ejercicio de la profesión clínica".

Piscitelli concluyó que el monitoreo de medicinas terapéuticas podría tener un papel útil en las pruebas clínicas, pero "para tratar a los pacientes individuales, debería ponerse menos atención en los niveles de las medicinas y debería hacerse más esfuerzo... enfocado a desarrollar medicinas y estrategias nuevas (ABT-378, indinavir+ritonavir, etc.), las cuales podrán tener concentraciones de plasma muy por encima del IC95 sobre el VIH.

Acosta respondió al citar los datos del saquinavir mencionados previamente y los otros estudios monoterapéuticos del inhibidor de proteasa. Concluyó diciendo que "la significancia del monitoreo de medicinas terapéuticas en el caso de los inhibidores de proteasa para el tratamiento del VIH... aún no se ha entendido por completo". Él indicó que podría ser útil en el caso de "verificaciones de cumplimiento al azar", aunque la mayoría de los farmacéuticos en la junta de Noordwijk estuvieron en desacuerdo con el concepto de que el cumplimiento podría medirse de manera farmacocinética.

Esto causa otro problema, el cual es que si un individuo está teniendo dificultades para seguir el régimen antiretroviral, medir y ajustar la dosificación del régimen podría no hacer una gran diferencia. Algunos estudios de monitoreo de medicinas terapéuticas han sido distorsionados por el llamado "efecto de la bata", en el que los pacientes normalmente no siguen el régimen de manera estricta para tomarse todas las píldoras que supuestamente deben tomar, al saber que están a punto de ser monitoreados en cuanto a los niveles de medicinas. Eso tendería a sobrestimar la exposición a las medicinas a largo plazo.

La pregunta de si se debe medir la adherencia o los niveles de medicinas-o ambos factores-para optimizar las respuestas terapéuticas, o para prevenir (o identificarlas oportunamente y mitigar) la insuficiencia del tratamiento antiretroviral sigue sin contestar en este momento. Tampoco queda claro si el mejor uso de los recursos limitados es el de proporcionar un monitoreo de medicinas terapéuticas en la clínica o simplemente desarrollar regímenes terapéuticos, los cuales sean más flexibles y tengan mejores perfiles farmacocinéticos. Sin embargo, una cosa que queda clara es que los fabricantes farmacéuticos necesitan ser más proactivos para proporcionar acceso a sus compuestos para los estudios de interacciones de medicina con medicina, tanto antes como después de la aprobación de la FDA. ø