El problema del N-9
Los condones y las vacunas no son los únicos métodos para prevenir la transmisión de infecciones adquiridas sexualmente, como el VIH. Otra posibilidad consiste en desarrollar microbicidas que puedan matar al VIH y otras infecciones transmitidas sexualmente, en la barrera mucosa, previniendo la transmisión sexual. Sin embargo, no se ha prestado atención a la investigación de microbicidas durante todos estos años. La organización TAG se ha unido recientemente a la Alianza de Microbicidas, una organización general de promoción. Este año, la organización TAG formó parte de la Alianza al solicitar que la NIH duplique al patrocinio para la investigación de microbicidas, en lugar de continuar con el nivel actual de 13 millones de dólares al año. Los miembros de la TAG acompañaron a los miembros de la alianza a una junta con el Dr. Anthony Fauci en el Instituto Nacional de Alergias e Enfermedades Infecciosas para este fin. La organización TAG también ha trabajado para comunicar la importancia de esta estrategia de prevención. En 1998, la organización TAG patrocinó un foro comunitario con la Dra. Polly Harrison, de la Alianza, en la Ciudad de Nueva York. La organización TAG también ha solicitado la promoción de los microbicidas en el Foro Nacional de los Promotores de Tratamientos contra el SIDA. El nuevo director de proyectos antivirales de la organización TAG, Yvette Delph, informó desde un foro reciente en Washington.

La conferencia de Microbicidas en el año 2000 ("Microbicides 2000") de la NIH se llevó a cabo en Washington, D.C., del 13 al 16 de marzo del 2000. Entre los más de 600 participantes hubo 275 personas registradas de 40 países diferentes. La Oficina de Investigación del SIDA (OAR) planea publicar los beneficios de la conferencia y exhibirlos en la red Internet (www.nih.gov/od/oar).

La conferencia de 20 horas cubrió prácticamente toda el área relacionada a los microbicidas vaginales, desde puntos de vista de las ciencias básicas y en los que se usaron animales como modelos, hasta puntos de vista por medio de estudios clínicos y las ciencias de la conducta. Sin embargo, una desventaja mayor consistió en la atención inadecuada al uso de los microbicidas por el recto. Solamente hubo una sesión concurrente de una hora sobre el "uso de los microbicidas no vaginales". Nadie disputaría la necesidad urgente de los métodos controlados por las mujeres para la prevención de las infecciones transmitidas sexualmente (STI), incluyendo el VIH, y la necesidad apremiante de acelerar la investigación en esta área para tener un producto seguro y efectivo en el mercado; sin embargo, no estudiar dichas medicinas para su uso por el recto es una manera de ignorar a las muchas mujeres que tienen penetración anal y a los hombres que tiene penetración con otros hombres.

Michael Gross, de la organización Abt Associates, Inc., indicó que en el estudio HIVNet VPS2 se encontró un predominio del 32% con al menos un caso de penetración anal en los seis meses anteriores en el caso de las 1,400 mujeres de alto riesgo que usaron un aparato sonoro computarizado de autoentrevista. Tenemos que suponer que cualquier microbicida vaginal tópico que se venda se usará en el recto. Hay que realizar estudios de seguridad del recto y de eficacia de los microbicidas en conjunto con los estudios vaginales.

Ronald Roddy y Zeda Rosenberg, de la organización Internacional de la Salud de la Familia proporcionó un resumen de los microbicidas actualmente en desarrollo. Hay seis productos bajo estudios in vitro, veinticinco bajo estudios de irritación vaginal de los conejos, veintiocho bajo estudios de toxicología animal, aproximadamente veinte bajo estudios clínicos de fase I, tres bajo estudios de fase II y cuatro bajo estudios de fase III: la esponja de Nonoxynol-9 (N-9), la película N-9 (VCF), el gel N-9 (Advantage-S y Conceptrol), así como cinco estudios clínicos de fase III completados desde 1990.

Había varios reportes en los que se indicó que el N-9 causaba irritaciones vaginales e inflamaciones del recto, lo cual hizo cuestionar si dicha inflamación podría perjudicar la función mejorada de la barrera mucosa en lugar de transmitir la transmisión de organismos infecciosos. Deborah Anderson, de la Escuela de Medicina de Harvard notó que la aplicación vaginal diaria del Conceptrol (N-9 de 100 mg) por tres días causó la formación de capas de costra de células epiteliales y una entrada dramática de células polimorfonucleares dos días después de la última aplicación del N-9.

David Phillips, del Consejo de Población (Nueva York) presento un estudio en el que se compararon los efectos de la aplicación del N-9 por el recto (KY-Plus y Foreplay) y dos fórmulas que no contenían N-9 en cada uno de cuatro individuos. Se reveló la formación de capas de epitelio por medio de lavados del recto a los 30 minutos después de la aplicación del N-9. Eso no se había observado en ninguno de los lavados de línea base o en los lavados en los que no se usó el N-9, ni en los lavados realizados de 10 a 14 horas después de la aplicación del N-9.

Connie Celum, de la Universidad de Washington también observó la toxicidad del N-9 en el recto y encontró una toxicidad epitelial mínima con la dosificación de 52.5 mg, pero el muestreo se realizó varias horas después de la inserción del N-9. Eso podría indicar que el N-9 podría causar una exfoliación mucosa rápida, la cual queda completamente reparada en 14 horas. Es necesario realizar más estudios con grandes números de individuos.

William Donohoe, del Instituto Magee de Investigación de Mujeres, presentó un cartel del estudio de la susceptibilidad de diez cepas de lactobacillus, neisseria gonorrhea y trichomonas vaginalis a los treinta minutos de exponerlas al N-9. Las diez cepas del lactobacillus y 7/10 de las cepas de la neisseria sobrevivieron y las diez cepas de la trichomonas fueron erradicadas.

Varios participantes expresaron su preocupación en cuanto al juicio de continuar los estudios clínicos, especialmente uno patrocinado por la UNAIDS, hasta que se haya establecido claramente la seguridad del N-9 como microbicida. En referencia a los mismo, Lut Van Damme, del Instituto de Medicina Tropical en Bélgica indicó que de cinco estudios completados sobre el N-9, dos fueron estudios de observación que indicaron un efecto protector. Sin embargo, hubo tres estudios controlados y al azar (RCT): uno en Kenia, en 1985, en el cual se mostró que el N-9 era dañino; uno en Kenia en 1988 y el cual fue acerca de enfermedades transmitidas sexualmente solamente, en el cual no se pudo mostrar ningún efecto (el estudio fue demasiado pequeño como para analizar el efecto en las transmisiones del VIH); y uno en Camerún, en 1997, en el cual no se mostró ningún efecto de transmisión gonocócica o clamídica.

Finalmente, algunos de los aspectos relacionados al diseño y realización de los estudios de microbicidas incluyeron: la dificultad de recolectar datos relacionados al cumplimiento; el dilema de si el análisis debía realizarse en base a los niveles de cumplimiento; las dificultades dadas al usar un placebo, ya que cualquier producto usado vaginalmente podría tener un efecto y la producción de fórmulas de placebos puede ser difícil; y el uso de otras infecciones transmitidas sexualmente como substitutas del VIH. En algunos de los aspectos éticos se incluyó lo siguiente: el efecto del uso de microbicidas al usar condones para hombres; cómo dar consejo de la mejor manera y de la manera más intensiva en cuanto al uso de los condones; la necesidad de promocionar el uso de los condones para hombres en los estudios de los condones de mujeres—aunque no se pueden usar ambos tipos de condones simultáneamente; el significado y grado de consentimiento informado; si hay que pedir el consentimiento de los compañeros masculinos; si se le debe dar terapia antiretroviral a las mujeres que sean seropositivas al VIH al hacer las pruebas de los seroconvertidores; y el impacto de la investigación de los microbicidas en otros métodos de barrera (condones, dispositivo, diafragmas cervicales cervicales).

Este artículo lo escribió el miembro del personal más reciente de la organización TAG, Yvette Delph, quien se convirtió en la directora de proyectos antiretrovirales en enero del 2000. Yvette, quien es doctor en medicina y originaria del Caribe, ha trabajado extensamente en los servicios de salud relacionados al VIH/SIDA y a la salud reproductora de la mujer. Ella trabajó para el Consejo Nacional Minoritario sobre el SIDA antes de llegar a la organización TAG, en donde era directora de educación sobre los tratamientos, capacitación y promoción. Sírvase a ver el sitio electrónico www.treatmentactiongroup.org, para obtener mayor información sobre Yvette. ø

Controveria sobre las transmisión
Señor Michael Marco, el director de proyectos de Infecciones y Oncología de la organización TAG tuvo mucho que hacer en San Francisco el pasado mes de febrero, cuando duplicó su cobertura de conferencias. Además de ofrecer sus opiniones confiables sobre la investigación y el tratamiento de los patógenos oportunistas relacionados a las infecciones del VIH, Michael también se ha convertido en una especie de gurú de la hepatitis C. A seguir se da su actualización de primavera sobre los aspectos del tratamiento y de la investigación de esta infección viral del hígado, la cual es cada vez más amenazadora.

La hepatitis C es el virus más insidioso y peligroso entre los virus que causan la hepatitis. A diferencia de los virus de la hepatitis A y B, que también atacan el hígado, las infecciones de la hepatitis C son lentas, prácticamente asintomáticas y crónicas y pueden causar eventualmente complicaciones que podrían considerarse como amenazadoras de la vida en un 20% de las personas afectadas y pueden causar la muerte en aproximadamente 5% de las personas afectadas. Se ha dado seguimiento de hasta medio siglo a los casos documentados de la hepatitis C, pero solamente se le conocía como "hepatitis que no es de tipo A o B", hasta 1989, cuando se pudo aislar al virus. Al desarrollarse una prueba de diagnostico de la hepatitis C hubo evidencia de que era cosa bastante común que de diera una infección del VIH en combinación con una infección de la hepatitis C, pero no fue sino hasta en los últimos 4 años que los investigadores y los clínicos comenzaron a prestar atención seriamente a las implicaciones de dichas infecciones dobles. Como puede tomar de veinte a cuarenta años para que el virus de la hepatitis C cause daños significativos al hígado, la mayoría de los clínicos suponen inicialmente que los individuos que tienen infecciones del VIH y de la hepatitis C morirían a causa del SIDA antes de que la afección del hígado se convirtiera en algo que pudiera ser objeto de preocupación. Ahora que la gente con el virus del VIH está viviendo más años debido a las mejores terapias, la administración y tratamiento a largo plazo de la gente con infecciones dobles del VIH/VHC, se ha comenzado a determinar que dichos aspectos que requieren de una mayor investigación esencial.

En la conferencia sobre los retrovirus, dada este año, se dedicaron un simposio de tres horas y muchas presentaciones sobre datos para la investigación de la hepatitis C. Hubo dos presentadores famosos en el simposio: David Thomas y Mark Sulkowski, de la Universidad Johns Hopkins. David Thomas y Mark Sulkowski han contribuido enormemente a extender nuestro conocimiento sobre la epidemiología, historia natural y respuesta al tratamiento de la hepatitis C en el caso de aquellos individuos con el VIH. Sus conferencias fueron acogidas ávidamente.

David Thomas indicó que en un estudio reciente de la CDC se calculó que 4 millones de personas en el país son seropositivas a los anticuerpos de la hepatitis C y aproximadamente tres millones de esas personas están infectadas crónicamente con la hepatitis C (lo que significa que tienen una densidad viral detectable del VHC). Eso podría significar que aproximadamente un 1.8% de la población entera de los Estados Unidos es seropositiva al VHC. Aunque no sabemos el número total de aquellas personas que tienen tanto la infección del VIH como de la hepatitis C, es claro que la predominancia de la hepatitis C es muy alta en el caso de quienes consumen drogas inyectadas. El problema de las clínicas de metadona y del VIH/SIDA de los centros de las ciudades es cada vez mayor - muchas veces más de la mitad de todos los clientes tienen la infección del VIH y la infección de la hepatitis C. Una clínica de metadona de Baltimore informó que tiene un índice de infecciones conjuntas del VIH/VHC del 97%.

A diferencia de la hepatitis A y B, solamente un 20 al 30% de la gente que tiene la hepatitis C sufrirá cualquier tipo de síntomas (tales como la ictericia, la náusea y la fatiga). En muy pocas ocasiones hacen los médicos pruebas de la hepatitis C y es por esto que no reconocen la presencia de la infección. David Thomas y sus colegas de la Universidad de Hopkins documentaron los casos de muchos pacientes que usan drogas y a los que no se les había hecho la prueba anteriormente, quienes eran seropositivos del VHC al comenzar el estudio, durante el seguimiento de los estudios de su historia natural, aunque a la mayoría de dichos pacientes los estaba viendo un médico con regularidad, quien no fue capaz de reconocer ninguno de los signos y síntomas de la hepatitis C.

La gente que tiene un historial de uso de drogas inyectadas deben de hacerse la prueba de la hepatitis C porque es muy probable que hayan estado expuestos a dicho virus. En un estudio de epidemiología (de nuevo realizado por la Universidad Johns Hopkins) se calculó que el riesgo de adquirir la infección de la hepatitis C era de hasta un 65% en el caso de quienes han comenzado a usar drogas inyectadas, de los 6 a los 12 meses de haber comenzado a usar las drogas inyectadas; a los dos años era ya casi del 90%. El riesgo de adquirir la hepatitis C al inyectarse drogas es mucho más alto a comparación del riesgo de adquisición de otras infecciones virales, como el VIH. En el mismo estudio se documentó que el índice de infecciones del VIH de los usuarios de drogas inyectadas durante ese corto período de tiempo era solamente del 14%.

¿Qué se puede decir en cuanto a la transmisión sexual de la hepatitis C?
Muchos hombres gay quieren saber si la hepatitis C es transmisible sexualmente, especialmente aquellos hombres que deciden no usar condones. Este es un tema de controversia en el que no hay siquiera dos investigadores de la hepatitis que estén de acuerdo. En el caso de las parejas monógamas que solamente tengan penetración vaginal, el riesgo parece ser mínimo o nulo. Sin embargo, hay algunos informes convincentes que indican que los hombres que tienen sexo con numerosos compañeros sexuales y que participan en actividades de alto riesgo, están bajo mayor riesgo de hacerse seropositivos al VHC. De la misma manera, aquellas personas con una enfermedad transmisible sexualmente y la gente con el VIH y hepatitis B podrían ser más propensas a transmitirles a sus compañeros el virus la hepatitis C. Aunque parece que debe haber un contacto de sangre a sangre, el riesgo de la transmisión del virus de la hepatitis C de los individuos de alto riesgo puede ser de hasta un 15%.

Tratamiento de las infecciones conjuntas del VIH y el VHC
Por varios años, en los años noventa, el tratamiento recomendado para la hepatitis C era el alfa interferón. El estándar actual para el cuidado de dicha afección consiste en combinar el alfa interferón con ribavirín. Se ha demostrado en estudios clínicos que combinar el alfa interferón con el ribavirín es mejor que usar el interferón por sí solo. Desafortunadamente, todas las personas contagiadas con el VIH fueron excluidas en los estudios originales de dicha combinación doble. En un estudio reciente en Nueva York, la combinación del interferón/ribavirín pareció ser segura para la gente infectada con el VIH y que también estaban recibiendo el HAART. Los efectos secundarios, tales como la depresión, los síntomas parecidos a los síntomas de la gripa y la anemia (una baja densidad de glóbulos rojos) no fueron más prominentes en el grupo de combinación que en el grupo del interferón.

Aún hay algunos aspectos de preocupación relacionados a la seguridad del ribavirín en el caso de las personas con el VIH. Hay una posibilidad de una mayor toxicidad, incluso de anemia hemolítica (la destrucción de los glóbulos rojos) y de una interacción adversa potencial entre el ribavirín y ciertas medicinas para el VIH, especialmente en el caso del AZT, 3TC y el d4T. El ribavirín disminuye potencialmente la activación intracelular de esos tres análogos nucleósidos - aunque ciertos datos preliminares podrían indicar que esta interacción podría no ser significativa a nivel clínico. Es necesario realizar más estudios para contestar estas preguntas.

Actualmente se están realizando estudios clínicos de una formulación tipo pegylated de larga duración del interferón. Las dos compañías, Hoffman-La Roche y Schering Plough tienen diferentes interferones de tipo pegylated. Ambos tipos de interferón parecen ser más efectivos que el interferón regular y solamente hay que administrarlos una vez a la semana, en lugar de 3 a 5 veces a la semana, como en el caso de la dosificación actual. Aunque la dosificación menos frecuente hace que sean mucho más fáciles de tomar, los interferones de tipo pegylated no son menos severos - y los efectos secundarios son parecidos—que el interferón regular.

Poco a poco estamos aprendiendo cómo administrar y tratar a los individuos con infecciones conjuntas del VIH y del VHC, pero aún falta mucho por hacer. Hay una gran necesidad de recibir más dinero para las investigaciones y un fuerte compromiso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la industria farmacéutica para poder continuar avanzando. ø

William Haseltine estaba hablando sobre el CCR5, el gen que el segundo receptor del VIH necesita (después de acoplarse a la molécula CD4) para penetrar las células humanas. La compañía descubrió el gen CCR5 durante su proceso masivo del establecimiento de secuencia del genoma humano. Ellos solicitaron y recibieron la patente de la nueva secuencia del gen, en la que se cubre su uso como receptor y antagonista receptor potencial. Mientras tanto, no se tomó en consideración a la mayoría de los investigadores que realmente establecieron el papel del gen CCR5 en la infección del VIH. De hecho, si cualquiera de ellos tiene ideas sobre cómo desarrollar medicinas diseñadas para interactuar con esta proteína I gen para uso terapéutico, tendrán que hablar con William Haseltine y la organización Human Genome Sciences. Gregg Gonsalves proporcionó el reportaje.

El caso del gen CCR5 demuestra los aspectos difíciles de la ética de la biomedicina, de los derechos de propiedad intelectual y de la ley de patentes. ¿Quién es propietario del genoma humano? Las primeras patentes fueron proporcionadas para cubrir las secuencias en las que se codifica las proteínas con efectos fisiológicos o efectos terapéuticos claros. Más adelante, a principios de los años noventa, los Institutos Nacionales de Salud, bajo el liderazgo de Bernadine Healy, solicitó miles de patentes para cubrir porciones pequeñas del DNA, conocidas como secuencias indicadoras expresadas (EST) sin tener conocimiento de sus funciones. Dichas patentes fueron canceladas después de que la comunidad científica protestó, pero la industria interfirió rápidamente y comenzó a solicitar millones de patentes para cubrir las secuencias indicadoras expresadas. Craig Venter, el investigador de la organización NIH, quien desarrolló la tecnología de las secuencias indicadoras expresadas, comenzó a trabajar para el sector privado, al crear la compañía Celera, Inc. y comenzó una sociedad actualmente disuelta para la búsqueda y de genes e investigación de bancos de datos con William Haseltine y la organización Human Genome Sciences.

En el punto de vista más radical en cuanto a las patentes de los genes se censura cualquier comercialización del genoma humano, y se indica que los genes y sus mutaciones son substancias que ocurren de manera natural y que no se deben patentar. Jonas Salk, a quien se le preguntó en una entrevista hace varios años sobre quién tenía el derecho a la vacuna contra la polio, contestó: "bueno, yo diría que el pueblo. No hay patente. ¿Podría usted patentar el sol?" Aquellos que se oponen a cualquier patente del DNA mencionarían la propuesta del Dr. Salk al referirse al genoma humano.

La Oficina de Patentes y Marcas Comerciales de los Estados Unidos ha otorgado unas cuantas patentes para cubrir las secuencias indicadoras expresadas, pero ha comenzado recientemente a reevaluar el; juicio de su política en cuanto a las patentes de genes basadas en las secuencias indicadoras expresadas. En las declaraciones recientes de John Doll, director de biotecnología de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos, se ha indicado que en las patentes de materiales genéticos se tendrá que demostrar "cierta utilidad mundial substancial y real" antes de que puedan aprobarse. Actualmente, la mayoría de las patentes de las secuencias indicadoras expresadas están en el limbo.

Desafortunadamente, la información que establece dicha "utilidad mundial real" podría ser curiosamente general. Podría ser el resultado de una búsqueda en un banco de datos que simplemente identifica un gen I el fragmento de un gen como parte de una serie de genes conocidos más grande. Los Institutos Nacionales de Salud se oponen a esta tendencia en las políticas de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos (USPTO), diciendo que no son lo suficientemente extensas. Harold Varmus, director anterior de la organización NIH, y Francis Collins, quien es actualmente la directora del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, escribieron recientemente a la Oficina de Patentes para pedir estándares más estrictos, los cuales solicitarían una mayor aclaración de la función fisiológica especifica de un gen antes de otorgar una patente.

Desde el punto de vista de la organización TAG, la postura de la NIH tiene más sentido que la postura de la Oficina de Patentes y Marcas Comerciales de los Estados Unidos o que la industria de secuencias del DNA. Aunque la organización TAG tiene sus desacuerdos con la NIH, en este caso hay un justo medio. Permitir que las patentes que cubren las secuencias indicadoras expresadas con tan solo una función teorética adjunta vaga, basada en búsquedas de bancos de datos en lugar de estar basada en teorías patofisiológicas, favorece a la mayoría de las compañías que han invertido sus recursos en la tarea mecánica simple de buscar secuencias de DNA potencialmente activas. Eso creará monopolios del genoma humano que podrían impedir la investigación del SIDA y otras enfermedades, especialmente del desarrollo de estrategias nuevas.

No necesitamos a una nueva compañía al estilo Microsoft para los programas biológicos de los genes humanos. Ya hemos oído de algunos investigadores que están realizando experimentos esenciales para la inhibición del CCR5 en lugar de arriesgarse a tener un conflicto con los supuestos derechos de los pacientes de la organización Human Genome Sciences. ¿Qué otro tipo de estragos causarán las compañías como Human Genome Sciences y Celera en la investigación para el descubrimiento de medicinas en el futuro? Si la Oficina de Patentes de los Estados Unidos no cambia sus estándares y requiere las funciones fisiológicas establecidas antes de otorgar dichas patentes, el Congreso deberá cambiar la ley de patentes relevante o deberá encontrar otras maneras de proteger a los investigadores y compañías pequeñas de estos barones ladrones genéticos. Debemos recompensar a quienes invierten su tiempo y sus recursos en el arduo trabajo científico para determinar la función de los genes y proteínas humanas. Y debemos proteger a quienes usan este conocimiento para desarrollar nuevas maneras de diagnosticar, tratar y curar una enfermedad.

Hay dificultades adicionales en este mundo emergente de información genética patentada, en el que los derechos de propiedad fragmentados y traslapados tiene el mayor potencial de obstruir los esfuerzos de desarrollo de medicinas. En lugar de apresurarse a juzgar las patentes de los genes, la Oficina de Patentes, el Congreso y otras instituciones relevantes necesitan considerar una amplia variedad de aspectos antes de elaborar los reglamentos y una legislación en esta área. La opinión de quienes prohibirían las patentes de los genes completamente parece ser atractiva en vista a las dificultades anticipadas al negociar en este campo de minas de políticas públicas, pero finalmente refleja una visión utópica equívoca. Si se eliminan los incentivos para la comercialización de productos derivados de la investigación genética, se demorará el desarrollo de una nueva generación de tratamientos, incluyendo los tratamientos para el VIH. Obtener el equilibrio apropiado que maximice los incentivos para la competencia en el interés de la salud pública será un desafío para quienes crean las políticas y para los investigadores.ø