Se han presentado en la séptima conferencia sobre los retrovirus al menos dieciocho estudios y discursos relacionados a las interrupciones de los tratamientos y las interrupciones programadas de los tratamientos en varias de los grupos infectados con el VIH - incluyendo principalmente los temas sobre tratamientos de la infección (3 presentaciones), tratamientos suprimidos a manera crónica y viral (13 presentaciones) y tratamientos crónicos y no suprimidos (2 presentaciones). El día final, tres presentaciones referentes a las interrupciones tardías también se enfocaron en los desarrollos recientes en el área de investigación de las interrupciones programadas de los tratamientos.

Bill Powderly, de la Universidad de Washington, sugirió en su repaso de introducción sobre los datos de las toxicidades metabólicas relacionadas a la terapia antiretroviral a largo plazo que el interés incrementado referente al período de inicio - o de detención - de la terapia retroviral había vuelto a surgir debido a un paradigma continuamente cambiante de los tratamientos del VIH. En los cuatro años después de Vancouver, el descubrimiento de compartimientos de células infectados latentemente, la disminución (o desaparición) de la imperativa de erradicación y la aparición de toxicidades significativas relacionadas a las medicinas han contribuido conjuntamente para emascular gran parte de la bravata macha HIE y HIH. Efectivamente, Powderly sugirió que solamente aquellas personas para quienes la terapia es absolutamente necesaria (recetada) deben tener síntomas constitutivos, infecciones oportunistas o una densidad de células CD4 menor a 200.

En el caso de las personas infectadas con el VIH, haber tenido una terapia intermitente o una enfermedad asintomática previas (terapia HAART intermitente alternada con interrupciones programadas del tratamiento) podrá ayudar a prolongar la eficacia terapéutica. Los objetivos terapéuticos basados en las densidades virales tal vez deberán ser complementados o incluso reemplazados por los tratamientos basados en las células CD4 (para mantener la densidad de células CD4 por encima de un umbral de riesgo; Powderly, 2000). Donald Kotler comentó que la discusión de Powderly sobre "estas proposiciones hasta ahora herejes" fue "una medida de nuestra maduración para tratar esta enfermedad" (Kotler, 2000). Tales discusiones ciertamente no han sido herejía entre los activistas de tratamientos en los tres años pasados.

Se pueden sacar varias conclusiones de la investigación sobre las interrupciones estructuradas de los tratamientos, presentada en la conferencia sobre los retrovirus: la mayoría de la investigación sobre las interrupciones estructuradas de los tratamientos aún está controlado y se lleva a cabo por cortos períodos de tiempo en grupos de pacientes pequeños; dichas interrupciones programadas de los tratamientos parecen ser seguras a corto plazo si a los pacientes se les cuantifica el RNA y la densidad de células CD4 frecuentemente y se les da tratamiento nuevamente como sea necesario; la reanudación de la terapia parece tener éxito si los pacientes estuvieron sujetos a una supresión completa antes de las interrupciones programadas de los tratamientos; y si no se ha observado una resistencia a las medicinas en dicho grupo. Sin embargo, el beneficio inmunológico de la terapia intermitente permanece indefinido y aún debe demostrarse la utilidad clínica de las respuestas específicas de las células CD4 y CD8 al VIH en este cuadro. La utilidad de los métodos adjuntos, tales como los métodos de interleucina-2 (IL-2) o de las vacunas "terapéuticas" putativas, tales como las vacunas ALVAC/gp120 (un programa de vacunación reforzador primario, en el cual se usa la vacuna ALVAC de tipo "canarypox" como la vacunación inicial y después se usa una vacuna de envoltura recombinante (en este caso, la membrana gp120) para una serie de vacunas reforzadoras subsecuentes. Los productos de "canarypox" funcionan de la mejor manera al producir respuestas celulares inmunológicas, mientras que los productos de envoltura recombinante ([como las membranas gp120 y gp160), las cuales se ha demostrado que generan un cierto tipo de respuesta de los anticuerpos) siguen siendo poco convincentes.

Los diferentes equipos reportaron resultados divergentes al usar la interleucina-2 o después de la supresión de la terapia HAART. Los reportes sobre la terapia HAART y de la vacuna ALVAC/gp120 seguidas por interrupciones programadas del tratamiento, son demasiado preliminares como para rendir cualquier tipo de conclusión y, en cualquier caso, no fueron mejores que los resultados mostrados en la terapia HAART, seguida de interrupciones estructuradas del tratamiento, sin vacuna.

En el caso de los pacientes sin supresión, la incidencia de la "reversión al virus de tipo natural" en el plasma es tan alta como se había reportado anteriormente [véase el reporte TAGline del verano de 1999, "Salvage Therapy Workshop"], pero el virus resistente a la medicina permanece en las células mononucleares en la mitad o más de los casos observados. Las implicaciones clínicas de la reversión al virus de tipo natural en el plasma - o la persistencia de la resistencia en las células - requiere de una investigación positiva. La conclusión más importante (si no la más inmediatamente útil) es que hay que llevar a cabo los estudios futuros bien diseñados, eventuales y bien controlados sobre la terapia intermitente y las interrupciones programadas de los tratamientos, en todas las variedades de las infecciones del VIH.

En las presentaciones sobre interrupciones de los tratamientos y las interrupciones programadas de los tratamientos se incluyeron reportes preliminares (principalmente controlados) sobre la experiencia tenida en varios diseños de interrupciones de tratamientos - algunas estructuradas, algunas más casuales. Esta investigación se puede dividir en tres grupos o cuadros de pacientes: infección primaria aguda, infección crónica con éxito terapéutico continuo e infección crónica con un efecto terapéutico en disminución.

Cuadro A: infección del VIH primaria, densidad viral controlada exitosamente

Lo que se mostró en los estudios:

• La interrupción del tratamiento, seguida por un tratamiento HAART dado durante infecciones agudas refuerza y amplía las respuestas CTL contra el VIH.
• La interrupción del tratamiento dada 48 semanas después del tratamiento HAART + hidroxiurea durante la infección primaria, resultó en una recuperación viral, independientemente de la inclusión de hidroxiurea. El incremento es controlado a las 3 semanas. La reutilización del tratamiento es efectiva.
• La interrupción del tratamiento en dos de los cuatro pacientes con infección primaria, quienes tuvieron tratamiento HAART en combinación con la vacuna ALVAC/rgp160 resultó en una recuperación viral. Hay posibilidad de que ocurran respuestas CTL ampliadas contra el VIH.

Lo que se demostró en los estudios:

• La recuperación del virus durante las interrupciones de tratamiento difirió de la recuperación detectada en las reservas latentes.
• El punto de control viral no se alteró después de dos años de administrar la terapia HAART, seguida por interrupciones programadas del tratamiento.
• Una densidad viral baja durante la interrupción del tratamiento podría no reflejar un efecto terapéutico.
• La terapia de ddI/hidroxiurea seguida por interrupciones programadas del tratamiento podrían proporcionar un mejor control inmunológico que la terapia HAART, seguida de interrupciones programadas del tratamiento.
• Las interrupciones programadas de los tratamientos aumentan las respuestas CD4 y CTL especificas al VIH en ciertos individuos con infecciones crónicas del VIH, quienes tuvieron un nivel de VIH controlado previamente al estar en la terapia HAART.
• En los estudios al azar de las interrupciones programadas de los tratamientos en el caso de infecciones crónicas suprimidas viralmente se muestra solamente las respuestas inmunológicas específicas temporales al VIH en una minoría de los participantes. También se mostró que las interrupciones programadas de los tratamientos son seguras.
• Las terapias HAART+IL-2 seguidas por interrupciones programadas del tratamiento al continuar administrando la interleucina-2 estimula una recuperación viral, seguida por un control inmunológico parcial, lo cual resulta en una viremia detectable inferior al punto de control previo al tratamiento.
• El estudio comparativo de la terapia HAART al azar y la terapia IL-2/HAART indica que la interleucina-2 podría no afectar la producción del virus, la infección latente o el control inmunológico.
• El RNA de los nódulos linfáticos se recupera en paralelo con el RNA del plasma durante las interrupciones programadas de los tratamientos.
• La densidad viral no vuelve a aumentar durante una interrupción programada del tratamiento de ocho días, después de la supresión del tratamiento HAART.
• El grupo francés no reportó beneficios inmunológicos debido a la interrupción breve del tratamiento.
• Los resultados preliminares del estudio suizo indican que la recuperación viral podría ser controlada después de tres interrupciones programadas del tratamiento.
• Cuatro de 9 (44%) pacientes infectados crónicamente, los cuales tuvieron supresiones exitosas durante el tratamiento HAART, tuvieron respuestas CD4 y CD8 contra el VIH en paralelo con el control de la recuperación viral después de tres interrupciones programadas del tratamiento.

Cuadro C: infección crónica del VIH, densidad viral no controlada ("en estado natural")

Esto es lo que se mostró en los estudios:

• Dos de cuatro pacientes con virus en estado natural, quienes tuvieron interrupciones programadas de los tratamientos, tuvieron niveles de RNA del VIH y cuentas de glóbulos blancos en el líquido cerebroespinal incrementados.
• Las interrupciones programadas de los tratamientos dadas en fracasos virales, después de la supresión parcial de los inhibidores de proteasa resultó en una reversión de la resistencia la sensibilidad a la proteasa, disminución de células CD4 y recuperación del RNA y un fenotipo viral "más adaptado" dado de nuevo.

Las primeras dos décadas de investigación para descubrir la vacuna contra el SIDA se han caracterizado por una serie de decepciones y contratiempos. Efectivamente, a pesar de que cuando surgió la epidemia muchas personas pronosticaron que sería más fácil desarrollar una vacuna contra el VIH que desarrollar tratamientos efectivos, resultó que el caso fue lo contrario. Los métodos iniciales para desarrollar una vacuna contra el SIDA fallaron debido a la inesperada complejidad del VIH-1 como inmunógeno y, en parte, debido a los métodos de investigación un poco simplistas. Ahora, sin embargo, debido a la nueva información respecto a la patogénesis del VIH, finalmente la investigación para la vacuna contra el SIDA está obteniendo la atención, los recursos y el énfasis que merece para poderse obtener nuevas herramientas, recursos y un nuevo compromiso por parte del gobierno de los Estados Unidos y los sectores gubernamentales, no gubernamentales y multilaterales. Después de más de un año de una investigación, la cual fue dura y tediosa, Gregg Gonsalves, de la organización TAG, ha completado su crítica general del esfuerzo para descubrir la vacuna. Lo que sigue es un resumen breve de su reporte.

Nuestro objetivo para preparar este reporte es resaltar los obstáculos científicos y prácticos en el camino del desarrollo de una vacuna contra el SIDA segura, efectiva y administrable mundialmente; examinar los programas de investigación para la vacuna contra el SIDA, patrocinados por la organización NIH - tomando el año de 1998 como un período general único - y recomendar los métodos para superar dichos obstáculos para acelerar el descubrimiento, la administración de una vacuna efectiva.

Creemos que se descubrirá una vacuna a partir de una síntesis creativa y rigurosa en la investigación médica, por medio de la investigación básica sobre la inmunología de primates humanos y no humanos y sobre la virología del VIH, teniendo estudios animales y clínicos referentes a las vacunas potenciales, los métodos de aplicación y los auxiliares. Esperamos que al examinar los problemas científicos encontrados en la investigación animal y clínica de la vacuna contra el SIDA, podremos contribuir para superar los obstáculos y por lo tanto, podremos contribuir en un esfuerzo de revitalizado, acelerado e intensificado para descubrir la vacuna.

Hemos investigado la literatura científica publicada para obtener una idea del progreso en el campo y de las preguntas no contestadas dadas en la comunidad científica. También entrevistamos a más de dos docenas de líderes en investigación y les hicimos preguntas sobre lo que pensaban que eran los problemas científicos más apremiantes en cuanto a la investigación para la vacuna y cuáles eran los problemas prácticos que pudieran estar impidiendo el avance para desarrollar una vacuna contra la infección del VIH. Finalmente, hemos visto las listas y los resúmenes de las subvenciones patrocinadas por medio de presupuestos de investigación para el desarrollo de la vacuna contra el SIDA durante el año fiscal de 1998. Nos enfocamos en el año de 1998, porque fue el año más reciente para el cual pudimos encontrar registros completos. Hemos tratado de hacer comentarios sobre los proyectos y programas nuevos cuando eran relevantes, cada vez que fue posible.

Hemos dividido el reporte en tres secciones mayores: investigación básica, investigación hecha por medio de animales y estudios clínicos. Hubo varias recomendaciones mayores y temas generales dados a partir de nuestro análisis. En los temas mayores se incluyó la promoción de

1. incrementos continuos en el patrocinio para la investigación en las tres áreas mayores de investigación para la vacuna contra el SIDA,
2. una inversión intensificada para la inmunología humana,
3. un programa de investigación animal más cohesivo y extenso y
4. la conservación de un programa de investigación doméstica clínica internacional, el cual debe ser fuerte y riguroso científicamente.

Encontrar una manera de controlar la epidemia mundial del SIDA debería ser una de las prioridades de salud pública más alta en el mundo. Aunque las intervenciones conductuales y las medidas de salud pública, tales como las campañas de sexo seguro, la terapia antiretroviral iniciada durante el embarazo y el monitoreo del suministro sanguíneo siguen siendo nuestras mejores opciones, las vacunas contra el VIH podrían ser la única manera económicamente efectiva para acabar finalmente con la transmisión del VIH alrededor del mundo. A pesar de la mayor atención dada en los medios de comunicación en masa, en los discursos del presidente Clinton y del aumento de los presupuestos para la investigación sobre el VIH, el patrocinio gubernamental y privado para la investigación para la vacuna del VIH es aun relativamente pequeño. El patrocinio dado por la NIH y todas las demás agencias de los Estados Unidos en 1998 para la investigación y desarrollo de vacunas contra el SIDA consistió aproximadamente en solamente un 10% de todo el patrocinio de investigación sobre el SIDA.

Los 148 millones de dólares gastados por la NIH en 1998 para la investigación de la vacuna del VIH fueron distribuidos ampliamente, para dar apoyo a 647 subvenciones y contratos en más de 140 instituciones y fácilmente para más de 1,000 investigadores. Por lo tanto, el patrocinio de la NIH abarcó una gama de ideas de investigación de amplitud enorme. Aunque se distribuyó ampliamente, el patrocinio de la NIH no fue distribuido al azar. EL esfuerzo de la NIH en 1998 incluyó varias iniciativas de patrocinio enfocadas y realizadas para contestar varias preguntas de investigación, refinar técnicas de investigación, hacer ensayos nuevos y reactivos disponibles ampliamente y dar apoyo a las redes y colaboraciones.

Nuestra discusión consiste en que en el esfuerzo de investigación de la vacuna contra el SIDA de la NIH - incluyendo sus aspectos animales y clínicos básicos - se pueden utilizar incrementos de patrocinio continuos similares a aquellos obtenidos en los años más recientes. ¿De dónde vino dicho dinero? En los años recientes, la NIH ha recibido incrementos sin precedente en su presupuesto anual. La investigación sobre el SIDA también ha continuado aumentando a un índice fuerte. Ya que se ha previsto que el presupuesto de la NIH aumentará al doble para el 2002, deberá ser posible tener gastos adicionales para la investigación para la vacuna contra el SIDA sin reducir los recursos dedicados a otras áreas de investigación sobre las infecciones del VIH o a otras áreas básicas de investigación clínica y clínicas de alta prioridad.

La investigación básica
Aunque se han dado grandes pasos en la investigación básica sobre las infecciones del VIH, hay muchas preguntas sin contestar acerca del tipo de respuesta inmunológica que una vacuna exitosa tendrá sobre el VIH - y sobre la manera en que se generará dicha respuesta. Incluso hoy en día, ninguna de las vacunas potenciales más desarrolladas es capaz de inducir respuestas inmunológicas a largo plazo, de reactividad cruzada amplia y respuestas inmunológicas de anticuerpos y celulares vigorosas en los humanos. Aunque hay una buena inversión en la NIH, la mayoría de dicho trabajo se realiza con ratones. Se necesita una nueva y poderosa investigación en inmunología clínica para comprender la manera en que podemos generar respuestas de anticuerpos y células T citotóxicas efectoras y neutralizantes repetidas en las áreas mucosas. La NIH debería incrementar los recursos dedicados a la inmunología y vacunación mucosa y debería ayudar a introducir investigadores nuevos en el área al iniciar programas de capacitación nuevos en esta área, Adicionalmente, se le debería dar prioridad a la investigación clínica sobre la administración mucosa de vacunas potenciales nuevas por medio de la nueva red de pruebas de vacunas.

La NIH debe dar su apoyo a la red adicional de administración de antígenos en humanos y primates. La NIH debería extender el acceso a la utilización de monos por medio del apoyo de nuevos programas de crianza y de la investigación en el desarrollo y producción de reactivos de experimentos de primates. Las secciones de estudio necesitan ser más generosas en el nivel de patrocinio que apoyarán para los estudios de primates. Los recursos dedicados a la inmunología clínica y humana deben aumentar, con un énfasis especial para introducir a los médicos jóvenes en el área de estudio para que estudien algunas de estas preguntas para las cuales aún no hay respuesta en un medio clínico.

Dada la dificultad para mantener respuestas de anticuerpos y celulares por medio de los inmunógenos actuales, la NIH debería invertir recursos adicionales en el estudio de la memoria inmunológica de los humanos. La NIH debería coordinar su trabajo no relacionado al SIDA con su investigación básica sobre las vacunas del VIH. La NIH debe deshacerse de los métodos no actuales para la neutralización del virus, usando vacunas de subunidades monoméricas en la investigación básica y clínica. Aunque varios grupos están trabajando para mejorar los inmunógenos de envoltura, la investigación en esta área podría acelerarse si la NIH apoyara las pruebas rápidas de dichos productos en macacos y humanos.

Investigación animal
Los modelos de macacos SIV y SHIV ofrecen herramientas importantes para contestar muchas de las preguntas científicas sobre el sistema inmunológico de los primates, las respuestas inmunológicas a la infección retroviral y la eficacia relativa de los diferentes conceptos de vacunación. Desafortunadamente, usar macacos en investigación es caro; dichos animales son un recurso valioso y escaso. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios realizados en los macacos han sido estudios piloto pequeños usando ensayos diferentes, vacunas potenciales diferentes, diferentes maneras de ataque y virus de ataque diferentes. Dados los pequeños números y condiciones de variación de investigación, es difícil comparar los estudios de investigación animal y obtener una idea del cuadro mayor. La NIH apenas está comenzando a iniciar un estudio comparativo grande de cuatro métodos de vacunas para los macacos. Este es un paso inicial bueno, pero la NIH debe crear recursos más grandes disponibles para la investigación animal y debe alentar un método coordinado y racional en cuanto a los estudios animales. EL Centro nacional de Recursos de Investigación (NCRR) ha sido negligente y no ha respondido a las críticas del comité Levine y de otros individuos en cuanto a la administración de los Centros Regionales de Investigación de Primates y otras colonias de primates. La NCRR debería acelerar el progreso en esta área en lugar de defender su burocracia.

Los estudios de vacunas comparativos de los macacos son esenciales para asesorar y optimizar los inmunógenos potenciales para ponerlos a prueba más adelante en los humanos. La NIH debería optimizar los mecanismos para iniciar dichas pruebas y debería dar recursos suficientes para su manejo rápido, de manera que la información reunida pueda ser integrada rápidamente en la toma de decisiones.

Las pruebas clínicas
La NIH ha dado su apoyo clínico para las vacunas contra el VIH por más de una década. Se han evaluado vacunas potenciales proporcionadas por la industria en los programas apoyados, tanto en cuanto a su seguridad como inmunogecidad. Hasta el momento, la NIH no ha iniciado ningunos estudios de eficacia de fase III (hay actualmente un estudio internacional único patrocinado por la industria, el cual consiste en un estudio de proteína de envoltura de subunidad VaxGen gp120). Hay que conservar la fase actual de los programas de pruebas clínicas I/II apoyados por la NIH en los Estados Unidos y el extranjero; sin embargo, dichos programas deben reenfocar sus esfuerzos en los estudios de fase I y II de conceptos de vacunas nuevos en lugar de continuar el estudio de vacunas potenciales que han demostrado muy pocas promesas en pruebas preclínicas, animales o en humanos. Adicionalmente, los programas de pruebas clínicas deberán continuar desarrollando enlaces más íntimos con la comunidad científica para asegurar una mayor colaboración bidireccional entre los investigadores de la "banca" y los investigadores clínicos en la investigación del VIH.

La NIH necesita patrocinar el desarrollo de productos directamente para enviarlos a evaluación clínica. La NIH debería extender su contratación directa con las compañías para desarrollar vacunas del VIH potenciales, tales como las versiones nuevas de las siguientes vacunas: Vaccinia Ankara Modificada, Encefalitis Equina Venezolana, Virus Adeno-Asociado y los vectores de salmonela atenuados. La NIH debería alentar la optimización de las vacunas potenciales actuales y debería estar dispuesta a desalentar el trabajo referente a los conceptos de vacunas no relevantes, los cuales no han tenido un buen resultado en los estudios preclínicos, animales o humanos.

La NIH debería asegurar que la nueva red de estudios de vacunas del VIH y las actividades de las pruebas clínicas de las vacunas del Centro de Investigación de Vacunas, el sitio de pruebas internas de la NIH y los sitios perinatales tengan la capacidad de realizar pruebas de fase I, II y III durante los próximos cinco años. El avance de los inmunógenos potenciales en el desarrollo de desarrollo clínico de vacunas debe ser impulsado por la ciencia y no por la conveniencia política ni por las demandas de la industria.

La publicación "La investigación de vacunas contra el SIDA patrocinada por la NIH: un repaso crítico" ("NOH-Funded AIDS Vaccine Research: A Critical Review") se puede obtener completamente en nuestro sitio electrónico en la red Internet en: www.aidsinfonyb.org/tag o pidiendo una copia impresa a nuestra oficina, al (212) 253-7922.ø

Esas Cassandras van a ahogarse con cuervo regurgitado en cuanto reciban estas noticias. Asia sudoriental podría estar a punto de tener su propia vacuna contra el VIH autorizada. Saquen el champan.

De acuerdo a un artículo del periódico Wall Street Journal, del 24 de marzo, los investigadores tailandeses planean recomendar la autorización comercial de la vacuna Remune, la cual consiste en una envoltura gp120 creada hace una década por la compañía Immune Response, Corp. y la cual fue causa de algunos desconciertos. Los oficiales de la compañía indicaron que la vacuna Remune podría ayudar a muchos de los pacientes con VIH en Tailandia, quienes no pueden pagar las terapias de medicinas combinadas caras que son el estándar en muchas naciones desarrolladas. También añadieron que el proceso de autorización en Tailandia es "muy informal" y que se espera que la vacuna Remune llegue pronto al mercado local.

Debido a un acuerdo de mercadotecnia con una empresa de Bangkok (Trinity Group), la empresa Immune Response Corp. recibirá solamente aproximadamente un 10% de cada venta en Tailandia.

La vacuna Remune es "demasiado débil" como para usarla por sí sola (o en cualquier caso, en cualquier terapia) en terapias en los Estados Unidos, explicaron los oficiales de la compañía, en donde ya hay muchas terapias antivirales efectivas. En las pruebas de Tailandia se demostró que la vacuna Resume "tiene un efecto" en los individuos infectados con el VIH y que reciben una serie de vacunación completa. La reportera del periódico Wall Street Journal, Rhonda Rundle, especuló que la vacuna podría venderse eventualmente en países adicionales en donde los tratamientos actuales contra el VIH son muy caros o no se pueden obtener, tales como en Brasil y algunas partes de África (con un poco de suerte, la compañía IRC podrá negociar un acuerdo de comercialización cooperativa en esas naciones pobres).

La compañía IRC dejó de poner a prueba la vacuna Remune hace un año, después de que una junta de monitoreo de datos de seguridad independiente detuvo una prueba esencial, en la que había 2,500 individuos infectados con el VIH. Como se dice en la compañía IRC, las terapias del VIH en los Estados Unidos han reducido el índice de enfermedades oportunistas y las medidas serológicas de la enfermedad a un grado en que la efectividad de la vacuna Remune simplemente no podría medirse. Y pensar que se decía que esas compañías farmacéuticas codiciosas habían dejado de fijarse en el mundo en desarrollo. Felicidades a las compañías Agouron e Immune Response.

En los Estados Unidos, la compañía Agouron Pharmaceuticals está poniendo a prueba la vacuna Remune en una combinación incestuosa con el nelfinavir. La prueba comenzó en septiembre y se espera que se complete más adelante en este año. ø