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Fusión Congelada Formaldehído Estos virus de laboratorio también "se ven" mas diferente en el sistema inmune que los virus derivados de individuos infectados con VIH. Primariamente aislados parecen ser mucho mejor al esconder su lado neutralizador de los anticuerpos-al adoptar una forma en la cual los lados del vulnerable antígeno son enterrados dentro de los pliegues del complejo de proteínas. Investigadores de la Universidad de Montana han solicitado un creativo acercamiento para "freeze-framing" estos cruciales epitopes vírales durante el corto tiempo que son expuestos y el virus se fusiona con la célula anfitriona. Los resultados en los ratones fueron muy interesantes " presentados primero en la reunión de Keystone a principios de este año. El próximo paso a seguir será probar un acercamiento similar en los monos. Reportó Gregg Gonsalves. ¿Que queremos que haga una vacuna para el VIH? En general las vacuna previenen o abortan infecciones al invadir organismos preparando el sistema inmune para repulsar un ataque real a través de un practico ejercicio en el cual porciones inofensivas o porciones completas desactivadas del agente ofensor son ofrecidas para la destrucción, cuando el verdadero enemigo llega, el sistema inmunológico ha sido preparado para responder al intruso y lo hace con una rápida y vigorosa defensa. Nos gustaría que cualquier candidato para la vacuna contra el VIH fuera capaz de hacer una trampa a la respuesta del virus, así cuando una infección este en progreso, esta sea rápidamente expulsada. Las dos mayores respuestas inmunológicas que son probables en ser importante al proteger en contra de la infección con el VIH son el humeral o respuesta de los anticuerpos y el celular o respuesta de las células T citotoxicas. Una reacción fuerte del los anticuerpos pudiera ser importante en neutralizar los viriones que flotan libremente a través de varios fluidos que transmiten el VIH antes de que tengan la oportunidad de infectar sus primeras células CD4+ T ó macrófagos. Una fuerte reacción de células T ciitotoxicas pudiera ser un arma importante en arrancar las células que fueron recientemente infectadas con el VIH. Uno de los desacuerdos claves acerca de la actual concesión de vacunas preventivas contra el VIH es que son incapaces de provocar potentes reacciones neutralizantes de anticuerpos para las cepas del virus que se encuentran en las personas. Una de las razones de su falla en este asunto puede ser la diferencia entre la cobertura viral realizada por la ingeniería y el cobertor viral encontrado en la naturaleza. La forma de la proteína recombinante es muy diferente a la forma de cobertura que esta presente en las cepas de el virus circulando en las personas con VIH, eso es una reacción inmunológica a la imitación recombinante pero no genera una respuesta a lo verdadero Neutralizar el VIH en cualquier caso es un proyecto difícil. Aún anticuerpos de personas con VIH generalmente no tienen éxito en neutralizar el virus, sin embargo, existen algunas excepciones notables. El VIH es un enemigo astuto. En su estado natural, la cobertura del virus esta cubierta de glicoproteinas azucaradas las cuales le permite escaparce a hurtadillas del reconocimiento del sistema inmunológico. Además las partes de la cobertura las cuales pudieran evocar una fuerte reacción de anticuerpos están enterradas debajo de estas moléculas azucaradas y por otra parte las fisuras inaccesibles dentro de las espigas de la cobertura. Seria un gran avance si alguien pudiera diseñar algo que tuviera la habilidad de generar anticuerpos neutralizados para un amplio panel de virus encontrados en las personas con VIH. Un paso muy importante hacia esa meta fue hecho este verano por Jack Nunberg y sus colegas en la Universidad de Montana. Un trabajo apoyado por la " American Foundation for AIDS Research (y lastimosamente pasaron por fondos del Instituto Nacional de la Salud). Nunberg fue capaz de divisar un inmunogeno que neutralizó 23 de las 24 cepas del VIH representando virus de personas con VIH de Norte América, Europa, Africa, India y Tailandia. Mientras que los anticuerpos dirigidos a las coberturas de proteínas recombinantes no pueden neutralizar las cepas del virus de las personas con VIH, en pocas ocasiones los anticuerpos de las personas con VIH pueden hacer el truco por ellos mismos. Nunberg y sus colegas, trabajando en estos casos excepcionales, supusieron que la manera en la cual la cobertura viral esta presente en el sistema inmunológico en una infección natural puede hacer la diferencia en estas raras y efectivas reacciones neutralizantes. Diferente a la corteza recombinante de proteínas la cual existe en diferentes coberturas de proteínas recombinantes la cual existe en estática, en estado que no funciona, la cobertura viral en personas con VIH pasa por muchos cambios en su forma al mismo tiempo que interactua con las células blanco. El primer cambio en la forma de la cobertura ocurre cuando este se ata a la molécula CD4 en una célula T. La cobertura cambia su forma al punto de traerlo a la proximidad con las otras moléculas, generalmente el receptor CC chemokine 5 (CCR5) o el receptor CXC chemokine 4 (CXCR4), este necesita facilitar su entrada dentro de los linfocitos blanco. Luego, la cobertura cambia su forma otra ves uniendo las membranas y la célula anfitriona donde ellos pueden fusionar la entrada del virus dentro de la célula. Nunberg especuló que estas formas tradicionales de la cobertura de proteína pueden ser susceptibles para atacar por los anticuerpos, sea al exponer blancos previamente escondidos o ofrecer nuevas partes de la cobertura para neutralización. Luego, el equipo de Nunberg diseñó lo que ellos llamaron Fusión - Competente (FC) inmunogena al tomar células, expresando una cobertura de proteína de una célula T sepa trópica del virus de un persona con VIH del estudio de Cohorte en Amsterdam y otro grupo de células expresando a ambos, los CD4 y los correctores CCR5, dejándolos comenzar a fusionarse juntos y después congelándolos en su estado tradicional con formaldehído. Estos científicos de Montana, después probaron la habilidad del inmunógeno FC de generar reacciones de anticuerpos neutralizantes de dos docenas de diferentes cepas del VIH de personas con el VIH con éxitos impresionantes. Los anticuerpos del inmunógeno FC fueron creados en ratones que fueron genéticamente procreados para expresar las CD4 humanas y el corrector CCR5. El equipo de Nunberg tomó este paso para asegurarse de que los anticuerpos que ellos iban a probar para la neutralización del virus no estaban sencillamente reaccionando en contra de las moléculas CD4 o CCR5 e interfiriendo con la fusión y la entrada al bloquear estos receptores. De hecho, Nunberg y sus asociados tomaron varios diferentes pasos para asegurarse de la posibilidad que la respuesta de los anticuerpos a las proteínas celulares fueran responsables de la efectividad de sus inmunógenos FC. El equipo de Nunberg también se aseguró que anticuerpos de sus inmunógenos no proveían alguna protección no especifica en contra de la infección viran al tratar, sin éxitos, el neutralizar los SIV y un virus del VIH creado por la ingeniería que exprese la cobertura del virus de la leucemia murine. En un comentario en el reportaje de Nunberg en Science , los gurus de la neutralización, David Montefiore de la Universidad de Duke y John Moore de el Aaron Diamond AIDS Research Center aquí en Nueva York. Mientras encantados por el trabajo de los investigadores de Rocky Mountain, todavía no estaban satisfechos con que los anticuerpos de los blancos celulares no estaban envueltos en los efectos antivirales vistos en el estudio. Estaban particularmente preocupados sobre el potencial papel antiviral de los anticuerpos dirigidos a los nuevos blancos inducidos por los cambios en las células CD4 y los CCR5 durante la fusión o cambios en la forma de las moléculas CD4 y CCR5 durante este proceso. Mas trabajo en los inmunogenos FC ahora tienen que ser llevados en primate para seguimiento del éxito pionero de Nunberg. Investigadores en macaco ayudaran a definir los verdaderos blancos de los aumentos de anticuerpos por los inmunógenos FC y retos en experimentos podrían medir la utilidad de este concepto de vacuna para ser probado en humanos. Mientras que existen preocupaciones sobre la seguridad de la vacuna basadas en líneas de tumores celulares y dificultades substanciales en producción de inmunogenos de base celular, también tienen que existir maneras para imitar el éxito de Nunberg al co- administrar vector viral recombinante respectivamente expresando la cobertura y CD4/CCR5 o vacunas de sub-unidades que ofrecen el complejo especifico de proteínas que son atacadas por los anticuerpos de Nunberg. Hasta ahora, no hemos tenido un inmunógeno que pueda neutralizar las cepas del VIH de las personas infectadas, además, cepas divergentes del virus de todo el mundo. Mientras que la cosecha de los actuales candidatos de vacunas se ve oscura, existen, en efecto, rayos de esperanza en el horizonte. ø
Buenas tardes. Quisiera saludar a mi madre, Judith, y a mi tía Peggy, que fueron tan amables de venir hoy, y agradecer a mi familia por su fuerte y amoroso apoyo a mi trabajo con el SIDA y en TAG. Estas reseñas están dedicadas a dos colegas activistas que murieron en 1999 - Paul Corser y Rod Sorge. En cada uno de sus casos , mientras que la terapia antirretroviral pudo ayudar, sus complicaciones no dudaron de intensificar la complejidad y dificultades que ellos encararon viviendo con el SIDA. Paul Corser trabajó en AmFAR por mas de 10 años. El fue el Director fundador del programa de la Red de Ensayos Clínicos de Base Comunitaria de AmFAR. También ayudó al programa pionero de apoyo al intercambio de jeringuillas de AmFAR, y sirvió en la juntas del Harm Reduction Center del Lower East Side. Además, trabajó cercano a TAG y ayudó a moldear el reciente grant innovador para reconstitución inmunológica e investigación de vacuna. Paulo vivió con SIDA toda esta década, con muchos altos y bajos. Irónicamente, había finalmente alcanzado una carga viral indetectable cuando el 4 de enero murió mientras dormía de un ataque al corazón. Rod Sorge se unió a ACT UP al final de 1980 cuando estaba en la Universidad. Fue miembro fundador del programa de intercambio de jeringuillas de ACT UP, el cual ganó varias victorias legales criticas al principio de 1990, tanto en Nueva York como en Nueva Jersey. Mas adelante ayudó a fundar la Harm Reduction Coalition y varios programas de intercambio de jeringuillas en Nueva York. El fue un líder nacional e internacional en el movimiento de Reducción de Riesgos. También fue un usuario activo de heroína. Cuando fue diagnosticado con Tuberculosis relacionada con el VIH, el rifampin que se le prescribió le redujo los niveles de metadona en la sangre y tubo síntomas resultadas de la abstinencia. Esto ha pasado muchas veces y solo demuestra la hostilidad del sistema de salud hacia los usuarios de drogas en este país. Rod murió el 26 de enero de este año. En el caso de Paul Corser nunca sabremos si HAART (Altamente Activa Terapia Antirretroviral) contribuyó con su ataque al corazón. En el caso de Rod, es claro que la compleja interacción entre HAART, rifampin y metadona hace a todas tres menos efectiva, y que su médico pudo haber hecho mas para reducir su sufrimiento. Su vida nos inspira a continuar con su lucha; su muerte nos mostró lo lejos que todavía tenemos que ir. La pregunta de "cuando empezar" es una de las preguntas sin respuestas más importantes que escara la investigación del SIDA. Por lo tanto, podría ser que algunos de los mejores y más inteligentes investigadores traten de responder esta pregunta. Desafortunadamente, por varias razones, este no es el caso. Desafortunadamente, por eso, no tenemos evidencias mucho mas fuertes de la que teníamos tres años atrás [en el momento de que HAART fue presentado] sobre el mejor momento para comenzar terapia. Mi discurso tendrá cinco secciones:
1. ¿Qué sabemos ahora? Nosotros conocemos a través de muchos ensayos al azar controlados con resultados clínicos (ACTG 175, CPCRA 015, Delta) que si comienzas con un conteo de CD4 menos de 150 mm3 es mejor comenzar con dos nucleosidos análogos (AZT + ddI o AZT + ddC) o ddI solamente en ves de comenzar con AZT solo. Sabemos que actualmente este acercamiento disminuye el tiempo para el SIDA y reduce la mortalidad cuando es comparado con la monoterapia con AZT. Sabemos de ACTG 320 que si tomas a una persona experimentada con AZT y con un conteo de CD4 menor de 200/ mm3 añadiéndole 3TC y el potente proteasa indinavir (Crixivan de Merck) el chance de desarrollar SIDA o morir es la mitad de aquellos que solo añadieron 3TC. Sabemos también del estudio de licencia clave de Abbott que si das ritonavir (Norvir) a personas con conteo de CD4 menor de 100/mm3 las cuales están ya en uno o dos nucleosidos análogos, el porcentaje de enfermarce de SIDA y de morir es también dividido. Sabemos también de estudios retrospectivos y observacionales hechos en EE.UU. , Canadá, Francia y cualquier lugar en países desarrollados, que el porcentaje de SIDA y muerte se ha desplomado desde la introducción y el uso expandido de HAART. Sin embargo es importante notar que la mayoría de las muertes las cuales has sido desviadas ha sido entre personas cuyos conteo de CD4 ya estaba muy bajo cuando le presentaron a HAART. Por ejemplo, el estudio doblemente publicado de Frank Palella incluía solamente personas con conteos de CD4 menor de 100 como base. Entre este grupo, la mortalidad ha disminuido a la mitad desde 1996. Sin embargo, no tenemos experiencia clínica confiable que muestre que comenzar cualquier tipo de terapia antirretroviral con un conteo de CD4 sobre 350/mm3 prolonga la salud y la vida. Tampoco tenemos ninguna evidencia clínica confiable que muestre que comenzar con HAART y un conteo de CD4 sobre las 200 células mm3 prolonga la salud o la vida. Así, si restringimos nuestro dataset para ensayos clínicos al azar y controlados no tendríamos ninguna razón apasionante para poner dos tercios de la población infectada con VIH - aquellos con un conteo de CD4 sobre 350 - estando en tratamiento en estos momentos. El panel de lineamientos del HHS (del cual Spencer Cox y Mark Harrington son miembros) evadió el tema de "cuando comenzar" al decir eso, en la población asintomatica, la decisión de comenzar el tratamiento debería ser hecha por el paciente y el doctor tomando en cuenta la cantidad de riesgo de progresión medida por la carga viral y los CD4, la voluntad del paciente de comprometerce a la terapia y a otros factores. "Prueba o observa" para el grupo con un conteo de CD4 menor de 500 o una carga viral mayor de 10 mil o 20 mil. "Observa o prueba" para un grupo con mayor conteo de CD4 o menor carga viral. Claro que expertos y panelistas del Blue Ribbon han estado equivocados anteriormente. En 1990 después que los resultados de ACTG 019 fueron mostrados, el servicio público de salud recomendó el pronto uso de AZT para todas las personas con conteos de CD4 menor de 500. Esto fue refutado por el estudio Concorde en 1993. Al principio de los 90 expertos recomendaron comúnmente la adición de ddC (o menos común ddI) para un régimen de AZT fallo. Este acercamiento fue desaprobado por ACTG 155 en 1993 y por estudios posteriores. Tan tarde como en 1995, muchos "expertos" fueron añadiendo nuevos inhibidores de proteasa -la mayoría con saquinavir nombre de marca Invirase de Roche al ser este el primero en ser aprobado - para regímenes fallos con nucleosidos. En 1996 fue claro que esta fue la estrategia equivocada para comenzar un inhibidor de proteasa - este debería ser dado con historial nuevo de nucleosidos análogos- y que Invirase, el fármaco mas débil de su clase, predispuso a gente a desarrollar resistencia para otros inhibidores de proteasa más fuertes. Por supuesto, desde que nadie esta haciendo estudios definitivos grandes, a largo plazo al azar controlados, con resultados clínicos de diferentes tiempos de haber comenzado, tenemos poca probabilidad de presenciar la refutación directa del paradigma actual - sin embargo es muy probable el ser desplazado por nuevos desarrollos. 2. ¿Porqué no sabemos más? Primero, el campo cambia rápidamente. Nuevas drogas y nuevos conceptos están constantemente surgiendo. Segundo, respondiendo esta pregunta conclusivamente tomaría muchisimos años y muchos miles de pacientes. Sin embargo cientos de " tempranos" pacientes (para los propósitos de este discurso, definido como aquellos con conteo de CD4 sobre 350 a 500 están ya tomando HAART, y nosotros no sabemos si esto los ayudara a largo plazo. Por otra parte, nadie se hecha para atrás en un estudio de miles de pacientes para validar nuevos acercamientos con nuevos mecanismos de acción, ejemplo interleucina-2 (Proleukin) el inmunógeno del VIH Salk Remune. ¿Porqué no deberíamos de encargarnos de uno, el cual tiene implicaciones tan profundas de costo y salud? Tercero, a los doctores les gusta dar píldoras Cuarto, a las farmacéuticas les gusta vender las píldoras. Quinto, los beneficios a corto plazo de HAART en la enfermedad avanzada son dramáticos. Sexto, la red más grande de ensayos clínicos con fondos del Instituto Nacional de la Salud están ocupados tratando de continuar de mantener los fondos. El grupo de ensayos clínicos de SIDA (ACTG con sus siglas en inglés) y los programas de la comunidad para la investigación del SIDA (CPCRA, con sus siglas en inglés) ambos están por ser renovados en el año 2000 y ellos están bien ocupados preocupándose si van a recibir los fondos nuevamente para un ambicioso ensayo tal como "¿cuando comenzar)". El ACTG asegura que este carece de pacientes. El CPCRA asegura que este carece de recursos. El INS, el cual le da fondos a ambos asegura que este carece de autoridad para hacer que las redes hagan el estudio. Las farmacéuticas carecen de incentivo y no abastecerán medicamentos para tal estudio. Las compañías de seguro y los HMO los cuales tienen incentivo para tener respuesta a esta pregunta, parece indiferente para el potencial de datos (y posibles ahorros) el cual dicho estudio pudiera proveer. Finalmente, algunos de los mejores y mas inteligentes investigadores de SIDA carecen de pacientes y de recursos., y están mas interesados en mecanismos biológicos que en los grandes estudios públicos de salud. Obviamente, esto es una insostenible e inaceptable evasión colectiva de responsabilidad. 3. Las razones para comenzar pronto son teóricas Atacando pronto retrasa la resistencia. Actualmente desde que la terapia antirretroviral impone presión en el virus para desarrollar resistencia, la terapia temprana- especialmente si es asociada con la falta de adherencia o con supresión viral incompleta - puede ser seleccionada por la resistencia. De acuerdo al retrovirólogo John Coffin, el único momento de atacar "pronto" podría realmente crear un atasco en la diversidad viral, es extremadamente pronto - dentro de los primeros seis meses de infección. Atacar temprano podría acelerar. Hasta ahora, desafortunadamente, no existe evidencia de que estas aserciones son verdaderas. Solamente con HAART, el tiempo estimado para la erradicación varia de doce a treinta años [Nota: desde que se dio este discurso, Finzi et al. publicó en Nature Medicine (5:5, 512-517, mayo 1999) sus más recientes estimados de tiempo de erradicación con HAART, los cuales se estiman a seis años - si solo hay cien mil células reservorios - y mas de 70 años si existen más de un millón mas de esas células. Atacando temprano mantiene la función inmunológica anti VIH o anti VIH las células CD4. Otra ves, la evidencia para señalar el grupo de Bruce Walker, el pionero en este campo, sugiere que esto es verdad solamente cuando uno trata temprano - durante la infección primaria y ante de la seroconversion de hecho. Por otra parte, su dataset es pequeña. Sin embargo, otros reportan gran variedad en esta población de células, sugiriendo que esta puede ser preservada en una infección de VIH crónica. [Nota: en otro articulo de la misma edición de la Nature Medicine (5:5, 518-25, mayo 1999), Picker y sus colegas de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas mostraron que "las células CD4 T especificas del VIH-1 son detectables en la mayoría de los individuos con una infección activa de VIH-1, pero disminuyo con una prolongada supresión viral". Esto implica que HAART actualmente suprime esta importante población de CD4]. La erradicación del VIH del cuerpo de un individuo infectado todavía es una meta que vale la pena, pero es una la cual parece alejarce mas, solo con HAART, es poco posible. Al mismo tiempo, ¿pudiéramos establecer - por lo menos temporalmente - una remisión libre de fármacos? Yo no veo por que no. Esto ya ha sido alcanzado en una cantidad de casos, comenzando con el notorio paciente de Berlin (ver Lisziewicz et al., "control inmune de VIH después de la suspención de terapia," abstracto 351, sexta conferencia de retrovirus, Chicago, 1999) y continuando con un número de individuos tratados con una infección primaria de VIH y en pocos tratados (eje. en el Aaron Diamond AIDS Research Center en Nueva York, ver Ortiz et al., "conteniendo el rompimiento del plasma VIH en la sangre con la ausencia de terapia con medicinas antirretrovirales esta asociado con una amplia y vigorosa respuesta de los linfocitos T citotoxicos específicos del VIH," abstracto 256, Sexta Conferencia de Retrovirus) durante la infección crónica. Irónicamente, en todos estos casos, " descanso de los medicamentos" (drug holidays) sin planear parece tener permitido un rebote viral limitado el cual estimula la expansión de células de CD4 y CD8 anti-VIH. Esto argumenta por una examinación de "drug holidays" estructurados para investigar el potencial de pulsar las dosis que le permita al sistema inmunológico un cambio para alcanzarlo, si no sorprender el virus (ver Waldholz & Tanouye, "los estudios verán si los "drug holidays" de los pacientes con VIH nos podría llevar a la una vacuna," Wall Street Journal, 25 de Enero de 1999, y la terapia pulsada y la interrupción estructurada del tratamiento," Perspectiva del Proyecto Inform 27, abril de 1999). Algunos podrían objetar que dicho "drug holiday" podría estimular el desarrollo al virus resistente a los medicamentos. Hasta ahora, evidencia por ambos, el grupo de Franco Lori y el estudio COMET no apoyan esta objeción (ver Lori et al. "la terapia intermitente de medicamentos incrementa el tiempo al rebote del VIH en humanos e induce el control del VIS después de interrupción de tratamiento en monos", late breaker abstracto LB5, Sexta Conferencia de Retrovirus, y Neumann et al., "el VIH-1 rebota durante la interrupción de la Altamente Activa Terapia Antirretroviral (HAART, con sus siglas en inglés) no ha mostrado efectos en terapias reincididas" AIDS 13(6): 677-83, abril 1999): En el estudio COMET, 10 pacientes que nunca habían tomado medicamento antirretroviral iniciaron terapia con zidovudine, lamivudine, e indinavir por 26 días y luego siguieron con la reintroducción del mismo régimen. No se desarrollaron nuevas mutaciones de resistencia durante el estudio. Los autores concluyeron que con un mes de interrupción de todos los medicamentos en un régimen con HAART no afecta adversariamente la eficacia virológica del mismo régimen una ves reiniciado (Neumann 1999) 4. Las Razones para comenzar más adelante son practicas.
La adherencia a los inhibidores de proteasa fue calculada electrónicamente en 84 personas en dos lugares diferentes usando MEMScap. El conteo de CD4 de base varia desde < 50 células > 500 y la base de la carga viral desde < 400 copias/mL hasta >100.000. Al tercer mes, unas asociación altamente significante fue conseguida entre la adherencia y la supresión virológica (p=).00001). 81% de las personas con 95% de adherencia han completado la supresión viral comparado con 64% con 90 a 95% de adherencia, 50% con 80 a 90% de adherencia, 25% con 70 a 80% de adherencia y 6% con < 70% de adherencia. (Paterson et al., "¿cuanta adherencia es suficiente? Un estudio prospecto de adherencia con los inhibidores de proteasa usando MEMSCaps," abstracto 92, Sexta Conferencia de Retrovirus 1999).
5. ¿Qué podemos hacer para responder esa pregunta?
Por último, necesitamos desarrollar alianzas entre las personas con VIH, doctores, trabajadores de la salud para presionar al INS, investigadores académicos, compañías farmacéuticas y HMO para trabajar juntos en diseñar estudios de investigación que respondan esta pregunta - cuando es el mejor momento de comenzar la terapia antirretroviral, y cual el mejor régimen o estrategia para comenzar. ø Last modified: 6/2/99 | |||||||||||||
