Al final de cada agosto, se reunen los actuales y futuras maravillas (algunas no tan maravilla) de la investigación del SIDA para rendirle homenage al co-descubridor (con Dr. Luc Montaigner de Francia) del VIH Dr. Robert C. Gallo en la reunion anual de su laboratorio de investigaciones tumores células. A pesar de que la reunion fue, al principio, auspiciada por el Instituto Nacional de Cancer (INC) en la ciudad de Bethesda (Maryland), ahora está auspiciada por el nuevo Instituto para la Virología Humana (IVH) en la universidad de Maryland (ciudad de Baltimore). Mark Harrington asistió los primeros cuatro días de la semana de este festival de investigadores. Aqui están algunas impreciones:

Las cifras sobre la epidemia pan-americano
Fernando Zacarias de la Organización Panamericana de la Salud (PAHO), una unidad de la Organización Mundial de la Salud, presentó un informe actualizado sobre la epidemia en el Caribe y Latinoamérica. PAHO estima que 1.3 millones de personas están infectadas en Latinoamérica y 300.000 en el Caribe. La epidemia afecta diferentes tipos de habitantes en países diferentes.

Por ejemplo, México tubo un problema particular con la transmisión del VIH asociada a las transfusiones de sangre (de los bancos privados de sangre) como resultado el gobierno elimino las donaciones de sangre pagas. la epidemia esta creciendo mas lenta en Latinoamérica que en cualquier otro lugar. Pero existen una variedad de modelos.

PAHO ha utilizado numerosas estrategias para contener la epidemia desde el comienzo de los ochenta. Desde 1983 hasta 1988 se enfocó en el desarrollo de infraestructura, trabajando con países para desarrollar programas nacionales de SIDA. Desde 1989 hasta 1994 se enfocó en la consolidación de programas y desde 1994 en "Extender" respuestas. En todo este tiempo, los 19 países han tenido 117 directores de programas nacionales de SIDA, revelando un rápido vuelco en el tiempo con un porcentaje de posesión de solamente 16 a 18 meses.

Zacarias comentó: "Realmente me sorprendió la cantidad de hombres que tienen sexo con hombres. Los hombres casados no ven esto como algo de homosexuales, pero los llevo a un total de 17 a 20% de los casos." El afirmó que PAHO (Organización Panamericana de la Salud) ha cambiado la percepción social del uso del condón y para 1995 todos los países tenían que tener acceso al kit de pruebas para anticuerpos del VIH (Creo que esto fue lo que ellos trataron de decir.) al referirse a programas "expandidos."

El presentó algunas cifras estimando el costo global de la prevención del VIH en países en vías de desarrollo-dijo que un total de 2,5 billones de dólares (esto fue en 1990).

El acceso a las terapias combinadas de antirretrovirales, dijo Zacarias, es una "papa caliente política". Todo el mundo la quiere pero no hay dinero para hacerlo." El también mencionó los papeles del machismo, la homofobía y el papel de la iglesia en obstruir la prevención del SIDA regional y las políticas de tratamiento

Zacarias indicó que los casos de SIDA en Brasil pueden estar disminuyendo. Donde el gobierno esta gastando $700.000 para proveer tratamientos antirretrovirales, incluyendo inhibidores de proteasa para 50 a 60.000 personas con VIH. El discutió un desnivel de administración en el manejo clínico del VIH en países de infraestructura en, el cuidado de salud, y la calidad del uso, etc. Esto podría comenzar con la orientación y prueba del VIH, cuidados auxiliares (diarrea, control del dolor, aspirina, etc.) luego llegar hasta los tratamientos de enfermedades oportunistas (especialmente para la tuberculosis), tratamientos para enfermedades de transmisión sexual y prevención de transmisión vertical. Finalmente, culminar en comprensivas terapias antirretrovirales. Obviamente todos los países tiene recursos diferentes.

¿Es el subtipo VIH-1C mas virulento?
Max Essex de Harvard presentó un articulo no muy convincente tratando de demostrar que el VIH-1 subtipo C, el cual esta aumentando predominantemente en partes de Africa es mas virulento que otros subtipos y mas fácil de trasmitir heterosexualmente.

El dijo que algunos subtipos C tienen mas regiones de repeticiones largas adicionales que otras cepas. Esto podría permitir que el subtipo C creciera mas rápido que otras cepas. Sin embargo "hay subtipos C diferentes, no todos son iguales."

Laurie Garrett, comportandoce como Murphy Brown se acercó y descendiendo el articulo de Essex con una explicación historica epidemiológica para el predominio mayor del subtipo C en la nueva pandemia sudafricana. Durante la segregación de la razas, los que peleaban por la libertad estaban concentrase en Lusaka y Harare (las capitales de Zambia y Zimbabwe). Ellos eran tratados como estrellas de rock.

Existía cantidad de sexo, en adición, trabajadores de esos países trabajaban en minas en Namibia y Sudáfrica. Los cuadros de guerrillas, la desorganización social y el trabajo migratorio llevo a la transmisión del VIH a lo largo de las fronteras, llevándolos a un dramático aumento de VIH en el sur del Africa. El hecho de que esto era el subtipo C era solo una posibilidad. Essex inclinó la cabeza con fatiga para afirmar con explicaciones históricas o sociales las cuales ponen en duda sus descubrimientos concretos de laboratorios.

"Super" infección frecuente del VIH demuestra en animales.
Dedicando un numero al amenazado tratamiento y prevención del VIH, Pat Fuitz de la Universidad de Alabama en Birminghan (UAB) presentó la apasionante evidencia de que la infección con una cepa primera del VIH no previene una subsecuente reinfección o ("super" infección') por otra cepa en el caso del chimpancé. En algunos animales ambas cepas fueron fácilmente detectadas en diferentes momentos, mientras que en algunos casos la primera cepa predominaba. la habilidad para detectar la super infección depende en usar un PCR especifico para cada cepa ( el cual no se hace con los ensayos regulares de carga viral usados con lo humanos).

Este trabajo tiene escalofriantes complicaciones para la diseminación de cepas del VIH resistentes a los medicamentos entre individuos ya infectados. La super infección no es necesariamente detectable al aumentar de niveles de los anticuerpos. Sugiriendo de que no siempre hay un "efecto reforzador." Fultz alcanzo 100% (9/9) super infecciones dentro del clades viral y 9/13 entre clades.

El 11 de junio de 1998, DuPont Pharmaceutical, introdujo su solicitud en la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA, con sus siglas en inglés) de los EE.UU. para la aprobación de mercadeo de nueva terapia para el VIH efavirenz (nombre de marca Sustiva). Efavirenz es el tercero en la clase de farmacos anti VIH conocido como no nucleosido inhibidor de la transcriptasa reversa (NNITR), lo que incluye: nevirapine (Viramune) y delavirdine (Rescriptor). Debido a que efavirenz parace ser mas potente que sus familiares NNITR y puede ser administrado una ves al dia sin restriciones alimenticias-le podria ofrecer a los pacientes una ventaja sustancial sobre los productos existentes.

Actividad y Eficacia. En un numero de estudios conducidos en varios grupos de distintos pacientes, efavirenz ha mostrado proveer potente y solida supresión de la replicación del VIH.

En el estudio 006, el cual enroló 450 pacientes que nunca habian tomado antirretrovirales, la combinación de efavirenz (EFV) con AZT y 3TC fue superior al régimen estándar de indinavir con AZT y 3TC al reducir el plasma VIH ARN de los pacientes a < 400 copias ARN. (74.7% con AZT+3TC+EFV vs. 56.2% con AZT+3TC+IDV). En el mismo estudio, la combinación de efavirenz con indinavir fue comparable, sin embargo no fue significativamente superior al regimen estandar en alcanzar carga viral indetectable despues de 24 semanas.

Debido a algunas limitaciones en la programación de los datos, problablemente no es seguro asumir que AZT+3TC+EFV o IDV+EFV son de hecho, mejor que AZT+3TC+IDV, pero estas combinaciones son claramente comparables en su potencia antiviral según el estudio en un periodo de 24 semanas.

En el estudio 004, 137 pacientes que nunca habian tomado antirretrovirales fueron tratados con AZT+3TC mas placebo de efavirenz o con AZT+3TC mas una de las tres dosis de efavirenz. Luego de 36 semanas con la terapia, 88 a 96% de los pacientes tratados con régimenes que contenian efavirenz tenian <400 VIH ARN copias comparadas con por lo menos 50% de pacientes que tomaron AZT+3TC.

En el estudio 005, 63 pacientes de los dos tipos. 30 que nunca habian tomado antirretrovirales y 33 que habian tenido experiencias previas fueron tratados en un estudio de estiqueta abierta con la combinación de efavirenz y nelfinavir. Solo se permitieron personas con experiencias previas con nucleosidos análogos; ninguno de los pacientes habían tomado NNITR o inhibidores de la proteasa anteriormente. Luego de 16 semanas de tratamiento los pacientes del estudio experimentaron una disminución en los niveles de plasma VIH ARN de 1.5 log y la mayoria de los pacientes tenian niveles de plasma VIH ARN por debajo del limite de detección

Seguridad. Son relativamente raros los efectos colaterales serios en los pacientes que han tomado efavirenz y tiene poca posibilidad de disminuir el beneficio clínico predicto por la actividad del fármaco en contra del VIH . La base de datos del acceso expandido provee la mayor programación de datos disponibles. Cuando la base de datos sobre la seguridad del acceso expandido fueron sometidos el 1 de junio de 1998. En el primer mes de entrega de informes de casos para la base de datos se incluyeron 1,193 pacientes. Una nueva solicitud será entregada con más información antes de ser aprobada, supuestamente incluyendo en un porcentaje mas amplio con mas de 11,000 pacientes de alrededor del mundo que han recibido efavirenz por medio de los programas de acceso expandido.

Ocurrieron serios efectos colaterales en aproximadamente ocho por ciento de los participantes. Solamente sarpullidos y diarrea ocurrieron en mas del 0.5% de la población del estudio. Debido a la falta de un grupo de control apropiado, es imposible determinar la relación causal entre estos efectos y el uso de efavirenz. 103 (8.6%) de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a los efectos colaterales, sean o no estos efectos relacionados con el uso de efavirenz.

Sarpullidos. Un lebe sarpullido también ha sido asociado con el uso de efavirenz. No obstante, investigadores notaron que ambos, la frecuencia y la severidad del sarpullido es menor que las antes vistas con el uso de otras NNITR. A las mayoría de los pacientes se les trato satisfactoriamente el sarpullido con el uso de antiflamatorios cuando era necesario combatir sintomas.

Teratogenicidad. Efavirenz puede ser terarogenico. De 13 monas preñadas tratadas con efavirenz en dosis comparables a las usadas con humanos, tres tubieron progenie con serios defectos de nacimiento incluyendo paladar cleft y ojos pequeños. Uno nacio sin cerebro y con un solo hojo. No se informo de ningun embarazo en el programa de acceso expandido el cual requiere el uso de anticonceptivos. A persar de las preocupaciones que se han expuesto sobre la teratogenicidad de efavirenz, se tiene que rezaltar que un estudio con un solo mono no puede probar que efivarenz es inusualmente teratogenico.

No obstante, la etiqueta de efavirenz debería de tener una nota clara de precausión indicando que en estudios en modelos de especies no humanas indicaron que el uso de efavirenz durante el embarazo tiene un alto indice de sospecha con respecto a la teratogenicidad.

Resistencia. Estudios in vitro sugieren que el VIH requiere mutaciones multiples en la transcriptasa reversa para poder desarrollar resistencia al efavirenz. La aparición del virus altamente resistente solo ocurre luego de pases multiples por cultivos de tejidos. La dosis normal debería producir la suficiente concentración para suprimir la multiplicación de virus con una sola mutación. Asimismo, la presencia de dos o mas mutaciones resistentes problablemente son suficiente de superar la potencia antiviral de efavirenz en dosis normales. El virus resistente a efevirenz es posible que sea cros-resistente a los otros NNITR incluyendo delavirdina y nevirapina.

Síntomas del Sistema Nervioso Central. Un síndrome de síntomas del SNC parece ocurrir con alguna frecuencia en pacientes tratados con efavirenz. a pesar de que extrañamente estos sintomas se clasifiquen como severos. De acuerdo al fabricante, estos sintomas del SNC son descritos mas comunmente como "leves mareos y desorientación," y han sido informados luegos de dosis de 200, 400 y 600 mg. Los eventos reocurren durante las dosis diarias. Se dice que la intencidad disminuye con el tiempo, y generalmente parece pasar despues de 2-3 semanas. La intensidad de estos sintomas depende de la dosis y se puede disminuir

Interacción de los Farmacos. A pezar de que efavirenz es metabolizada por el citocroma p450, por lo tanto interactua con un numero de otros farmacos en el tratamiento de la infección de la infección con el VIH y sus secuelas. Un numero de estas interacciones han sido bien estudiadas, y en general estan dentro de la escala de un numero de otras terapias del mercado. Todavia se necesitan estudios que evaluen la interacción entre efavirenz y metadona, ritonavir, midazolam (Versed), lorazepam (Ativan) y paroxetina (Paxil). La FDA deberia requerir el periodo de completacion de este estudio con una condición para su aprobación. Los estudios de efavirenz en combinación con abacavir y aprenavir deberian de ser fuertemente recomendados.

Pediatricos. A perzar que los datos sobre el uso de efavirenz en la población pediatrica no se han heco disponobles. Nosotros anticipamos que dichos datos estaran disponibles en el FDA, y tienen todas las caracteristicas para llenar los requerimientos estándars para la aprobación de los productos pediatricos. DuPont Pharmaceutical tiene que ser felicitada por su compromiso de evaluar rapidamente el uso de sus productos en esta población especial.

Penatración en el SNC. Efavirenz penetra facilmente en el fluido cerebrospinal alcanzando concentraciones de CSF que están bien sobre la concentracion inhibida minima. En un estudio con ocho pacientes tratados con efavirenz en combinación con indinavir en pacientes con carga viral de 52,963 copias/mL, todos los pacientes alcanzaron carga viral indetectable CSF siguiendo de 17 a 35 semanas de terapia.

Estudios de Seguimiento. De acuerdo con representantes de DuPont Pharmaceuticals, la compañia solicitará completa aprobación basada en los datos de la 48 semanas de DMP-006.

Otros Temas de Procedimientos. La desición del FDA de aprobar efavirenz sin una presentación pública abierta de la evidencia disponible entregada a la agencia en apoyo de la etiqueta del farmaco significa que voceros de las personas con VIH, médicos y pacientes tienen acceso limitado a informacion importante sobre el producto que no ha venido del departamento de relaciones publica del patrocinador. La publicacion rapida de la interpretacion de la agencia del set datos es vital, pero especialmente cuando no hay presentación del set de datos. El FDA debería publicar los resumenes executivos de sus analisis de los set de datos de las planillas de apoyo para la aprobacion de nuevos farmacos en sus pagina del world wide web en el periodo de una semana luego de la notificación de aprobación es mandada a los patrocinadores del producto.

Estudios de abacavir no sugieren ningun beneficio ningun beneficio del abacavir comparado a otras de las terapias disponibles en el mercado actualmente. El farmaco es obviamente activo en contra del VIH en una variedad de grupos de pacientes. Asimismo, ninguna evidencia sugiere mayor utilidad clinica que las combinaciones nucleosidos analogos existentes-especialmente en pacientes pre tratados con nucleosidos. La aprobacion de abacavir le ofrecera al paciente otra alternativa como terapia antirretroviral, pero los datos hasta ahora sugiren que la alternativa ofrecida no es una funcionalmente importante; en cambio, es mas como la alternativa de la pildora roja y la pildora azul. El uso de abacavir ha sido asociado con serias respuestas hipersensitivas potenciales las cuales parecen responder rapidamente con la descontinuacion permanente del tratamiento.

A peza de que Glaxo ha conducido un numero de estudios con abacavir, dos grupo de estudio clave resaltan: estudios que comparan la combinacion de AZT+3TC con la combinacion de AZT+3TC+abacavir (¿adivina que? !tres medicamentos de Glaxo son mejor que dos!) y los estudios que evaluan los efectos virologicos de abacavir en combinacion con amprenavir, el inhibidor en desarrollo de Glaxo. Estudios adicionales estilo boutique estan evaluando la combinación cuadruple de AZT+3TC+abacavir+amprenavir. Si la meta de Glaxo es establecer la administración silmultanea de cuatro productos de sus productos como el estandard de cuidado para la infección del VIH, estonces la aprobación de abacavir en este momento podria bien ser consideradopor la compañia como el proximo paso para lograr su fin. Pero no sera hasta que la combinacion cuadruple no sea evaluada por completo, los pacientes tienes pocas razones de usar abacavir luego de su aprobación.

Todo esto ha traido preguntas sobre las politicas regulatorias actuales concerniente a la aprovación de nuevos farmacos. Mientras que Glaxo tecnicamente ha llenado los requerimientos para la aprobación acelerada y desmostrado " evidencias preliminares de eficacia," la regulaciones también requieren que los farmacos que requieran aprobación acelerada demuestrenpropiedades que las terapias existentes no las tengan. Abacavir no ha llenado estos estandars. Consecuentemente, los voceros de las personas con VIH deberian de pensar sobre lo inteligente de traer farmacos "copia" para el mercado bajos standars reducidos de seguridad y efecacia. Es peor preguntarce si el beneficio de tener un estraordinaario medicamento en el mercado como lo es abacavir exede el aumento de risgo del paciente de mercadear un fármaco la cual su seguridad y eficacia nohan sido bien caracterizadas. Finalmentee, este puede ser un caso en el cual el mejor dejar escojer al mercado las terapias disponibles. Pero al hacer esto, medicos y pacientes beberian estar al tanto que las combinaciones de doble nucleosidos existentes podrian ser tal utiles que abacavir con sustancioso menor precio.

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