Éxito en Corto Tiempo
Régimen Oral de AZT Por Corto Tiempo Resulta en un 50% de Reducción en Tranmission Madre-Infante del VIH
Costo solo un décimo del régimen "076"

Hace cuatro años los resultados del ACTG 076 mostraron que las mujeres VIH seropositivas embarazadas tratadas con un régimen complejo de AZT (100 miligramos) cinco veces al día durante el tercer trimestre del embarazo, AZT intravenoso (1 mg/kg/hora) durante el parto y un tratamiento oral de 2 mg/kg cada 6 horas durante las primeras seis semanas de vida del recién nacido, podrían cortar el índice de la transmisión maternal-fetal del VIH por dos tercios (de 23% a 8%). Este régimen, sin embargo, es muy costoso pude llegar a costar casi $800 por paciente—alejándose de la realidad de los países subdesarrollados donde usualmente la mujeres embarazadas no tienen una buena asistencia media sino hasta el final del embarazo y donde las salas de parto carecen de capacidad para prever medicamentos intravenosos. hoy en día resultados de un controversial estudio AZT vs placebo llevado a cabo en Tailandia muestran que un protocolo mucho menos problemático y costoso puede producir casi los mismos resultados. Informe preparado por Spencer Cox.

Alrededor del mundo mas de 1600 infantes nacen infectados con el VIH cada día y sin terapia preventiva eficaz, de cinco a diez millones de niños se infectaran con el VIH atreves de la transmisión perinatal antes del año 2000—y 90% de ellos en países del tercer mundo. Pero son precisamente estos países subdesarrollados los mas golpeados por la plaga del VIH, donde se desconoce el potencial del régimen conocido como "076."

En un intento de traer esta realidad en la estela de los resultados del 076, Oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las Naciones Unidas, el Instituto Nacional de la Salud (INS) y el Centro de Control de Enfermedades (CDC, siglas en inglés) reunidos en Ginebra en junio de 1994 para diseñar ensayos en transmisión perinatal conveniente para los países en desarrollo. En la ausencia de cualquier standard de cuidado hicieron arreglos para comparar diversos cursos del AZT al placebo. Casi desde el principio había controversia, Desde ese momento han comenzado 18 estudios controlados de selección al azar de intervención para prevenir la transmisión del VIH perinatal las cuales están para evaluar una variedad de intervenciones: medicamentos antiretrovirales como el AZT (usualmente en regímenes menos costosos o complejos que el régimen de ACTG 076), vitamina A y sus derivados, lavados vaginales con intrapartum y globulina inmune al VIH. Estos ensayos envuelven a un total de mas de 17,000 mujeres de los siguientes países. Costa de Marfil, Uganda, Tanzania, Sudáfrica, Malawi, Tailandia, Etiopía, Burkina Faso, Zimbabwe, Kenia y la República Dominicana.

El mes pasado, el primero de los estudios (co-auspiciado por el Ministerio de Salud Publica de Tailandia y el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los EE.UU.) en producir resultados fue finalizado en Tailandia, donde en un corto plazo de administración oral de AZT dado durante la tercera o cuarta semana de embarazo resulto en un 50% de reducción en los números de transmisión de madre a infante (de 18.6% a 9.2%). El estudio de el Ministerio de Salud y el Centro de Control de Enfermedades marca un cambio en las posibilidades de comenzar a controlar la transmisión del VIH en regiones que son muy costosas. Los cursos muy largos con antiretrovirales son simplemente no factibles. El régimen usado en el estudio Tailandés tiene un costo estimado de $50 a $80 por paciente siendo un décimo del costo del régimen 076. estos resultados deben conducir en la disposición inmediata de AZT a todas las mujeres seropositivas embara-zadas que deseen utilizarla para interrumpir la transmisión vertical donde quiera en el mundo.

Mientras que es impresionante el índice de reducción del 50%, muchos investigadores y activistas del SIDA creen que los nuevos estudios sugieren el potencial para los medios mas eficaces de prevenir la transmisión vertical del VIH. Los estudios que consideran las combinaciones de medicamentos relativamente baratos, tales como nevirapine y lamivudine (3TC), por ejemplo, tienen incluso mayor probabilidad de mostrar potencia. El uso de AZT en el embarazo lleva con el riesgo teórico de efectos colaterales teóricos a largo plazo raros en el infante. Una vez que el medicamento se prescriba rutinariamente a millones y millones de mujeres seropositivas, efectos colaterales poco reportados podrían emerger lo cual no se a visto dentro del comparativo pequeño numero de mujeres-niños tratados en naciones industrializadas. Mientras que altas dosis de AZT en ratones preñadas han mostrado causa en tumores en el hígado, pulmones y zona genital de su cría, las dosis de AZT las cuales se cree una copia mas cercana al régimen 076 no a resultado en un incremento de riesgo de cáncer.

Un numero de estudios de transmisión vertical en los países en desarrollo incluyendo el estudio del Ministerio de Salud de Tailandia y el Centro de Control de Enfermedades, han sido criticados por el edito del New England Journal of Medicine Marsha Angell y por el grupo de defensa del consumidor Public Citizen. "Las declaraciones de Helsinki requieren grupos de control para recibir el mejor tratamiento actual, no el local," escribió Angell en el editorial del 18 de septiembre." La diferencia entre 'mejor' y 'local' tiene que ser minúscula" continuó, "pero las implicaciones son profundas." Peter Lurie de Public Citizen y Sidney Wolfe protestaron a la Secretaria de Salud y Recursos Humanos Donna Shalala y argumentaron que seria tan valido científicamente—si, por supuesto mas costoso—el comparar un tratamiento corto de AZT con el régimen largo 076. Junto al editorial de Angell, Drs. Lurie y Wolfe advirtieron que, "Residentes de países empobrecidos, países pos colonias... tienen que ser protegidos de una potencial explotación en investigación. De otra manera, el estado abominable del cuidado médico en estos países pueden ser utilizado para justificar estudios que nunca pasarían la asamblea ética en el país que lo patrocina."

Los críticos marcan que el uso del control placebo fue éticamente comparable con el experimento de la sífilis de Tuskeegee, en la cual la teoría para la sífilis fue retenida de un grupo de empobrecidos hombres negros de modo que los científicos pudieran observar la historia natural de la enfermedad. Partidarios del control de placebo, sin embargo, argumentaron que el uso del placebo fue la manera mas rápida y mas eficiente de obtener información inequívoca que podría ser de gran valor en el tercer mundo—y para identificar regímenes que son probables menos efectivos que el régimen 076. El Dr. Arthur Caplan, director del Centro de Bioeticos de la Universidad de Pennsylvania (quien argumentó en contra del diseño placebo), dice que la analogía de Tuskeegee es inadecuada si solamente porque le dijeron falsamente a los hombres de Alabama que estaba recibiendo el tratamiento. La controversia del New England Journal condujo a la renuncia de los expertos de SIDA Dr. David Ho y la Dra. Catherine Wilfert de la junta editorial del periódico.

Pero sin el control de placebo tal ves nunca hubiéramos sabido que ese tratamiento corto con AZT es efectivo—y a pesar que el tratamiento este haciendo mas daño que bien. Mas de 500,000 infantes nacen con VIH cada año. Y ahora—solo a un año de comenzar el estudio—sabemos que un tratamiento corto con AZT tiene el potencial de prevenir la infección del VIH en por lo menos la mitad de estos casos—salvando millones de vidas en los próximos años. Ya no se necesitan placebos en este o ninguno de los otros actuales estudios de transmisión madre-infante. De hecho, en el segundo de los dos estudios de colaboración de CDC/UNAIDS sobre transmisión perinatal del VIH (siendo conducidos en Abidjan, Costa de Marfil), todas las mujeres que previamente recibieron placebo se les ha ofrecido el tratamiento corto de AZT.

Dando estos resultados, Glaxo-Wellcome debería de comenzar a hacer AZT disponible a países pobres a un precio substancialmente reducido—o dar la medicina gratis, como hizo Merck con su medicamento para la ceguera de río africana. Mientras el nuevo régimen corto de tratamiento cuesta solamente un décimo del precio del régimen 076, esto todavía es ocho veces lo que países desarrollados gastan anualmente en cuidado medico por persona. Esta claro que solamente una empresa cooperativa entre gobiernos locales, la organización mundial de la salud, la industria privada y abogados por la gente con VIH/SIDA nos permitirán ganar el máximo beneficio de estos importantes resultados. †

Adelante, Inmunología
Escondido por Mucho Tiempo en la Sombra de los Exitos Antivirales, Terapias Inmunes Son Llamadas al Centro del Escenario
¿Como enseñar al sistema inmune?

El crepúsculo de erradicación puede anunciar un nuevo amanecer para la investigación inmunológica del VIH, que han sido apocadas fuertemente por los avances en las terapias antiretrovirales en los pasados tres años—y ahora esta mostrando su mantra, "Es el virus, estúpido." En una reciente reunión en el Instituto para Virología Humana (IVH) de Robert Gallo, 60 inmunologos del VIH de los EE.UU. y Europa vieron con entusiasmo el año 1998 como el año de regresar a el modelo de enfermedades inmunocentricas que caracterizaban a los principales investigadores durante los años 80 y principios de los 90. Craig Sterritt preparo este informe para TAGline.

La reunión titulada "Función Inmune y Marcadores substitutos: Preparando las Líneas Metas" fue cargada principalmente discutido la inmunología actual del VIH y la investigaciones de la terapia de base-inmune (IBT, siglas en inglés). Entre la metas planteadas están el planear los caminos futuros para aplicar datos inmunologicos y la teoría hacia el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas, así como los marcadores substitutos que pueden ser utilizados para la evaluación de la actividad biológica y para predecir la eficacia clínica de esas intervenciones. Robert Siciliano, convoco las sesiones científicas con una revisión de sus mas recientes resultados referentes al "tercer comportamiento" de la causa viral—es decir las células-T duradera abrigando el VIH ADN integrado. Expertos del VIH dicen que los informes del Dr. Siliciano junto con la corroboración de unos otros laboratorios, han puesto el kibosh en las hipótesis de tiempo de erradicación de David Ho y otros. Esencialmente, ahora se ve poco probable que HAART pueda efectuar la erradicación viral dentro de 10 años—dejando solo 2 o 3.

Aunque los nuevos regímenes antiretrovirales altamente activos pueden dar lugar a la erradicación, estudios inmunofenotipico y funcionales longitudinales han demostrado que pueden conducir a marcadores mejorados en diversos parámetros de la inmunocompetencia. El groups—uno condujo por Brigitte Autran en la París y el otro Michael Lederman del Case Western Reserve en los EE.UU.—habían buscando al qué sucede al sistema inmune que sigue el lanzamiento de HAART. Ellos están encontrando que las sistemas inmune de gente quien alcanzar y mantener imperceptible viral carga en HAART gradual comenzar para normalizar y mirar más como inmune sistema VIH-negative gente y VIH-infected a largo plazo non-progressors (sigla en inglés, LTNP). Específico, la cuenta de células-T cuenta ir para arriba, etiqueta de plástico inmune hyperactivation disminuir, y células-T subconjunto, incluyendo CD4+, CD8+, memoria y naive células-T, cada tipo que ser desproporcionado o aumentar o reducir durante VIH infección, tendencia hacia uno más normal estado. Estos efectos se creen para ser los correlativos inmunológicos de los efectos clínicos de HAART: resistencia creciente a las infecciones, a la progresión reducida de la enfermedad, y a la supervivencia mejorada.

Lo más perceptiblemente posible, el Dra. Autran señaló la recuperación de las inmunorespuestas celulares a los antígenos de memoria previamente "perdidos." (Es decir, patógenos específicos tales como mTB.) Dr. Fred Valentine de la Universidad de Nueva York (NYU) también señaló la vuelta de la reactividad inmune al candida y a otro los antígenos de memoria en algunos pacientes que recibían HAART. Citando un ejemplo de un paciente con respuestas imperceptibles de la células-T a PCP que PCP experimentado después de que continuar la profilaxis consecutiva a la células-T substancial de CD4+ aumente en HAART, el Dr. Valentine sugirió que el criterio inmunológico medía este el análisis de la proliferación del linfocito del responses (sigla en inglés, LPA) sea una herramienta clínica útil para determinar se si continuar o parar la profilaxis para las infecciones determinadas en pacientes individuales. Los estudios adicionales de esta etiqueta de plástico inmunológica serán requeridos, sin embargo, como el Dr. Lederman presentó evidencia que las respuestas mejoradas de LPA a los antígenos de memoria pueden ser transitorias. Su grupo observó respuestas antígeno-específicas mejoradas de LPA después de 12 semanas de HAART, pero observó ninguna diferencia de la significación de la línea de fondo en 48 semanas.

Incluso con la vuelta de la inmunidad general y patógeno-específica mejorada, qué se ha observado hasta la fecha se puede referir solamente como reconstitución inmune parcial. Esto es porque en algunos casos (pero no todos), cuando HAART para el trabajar, el sistema inmune invierte rápidamente a su estado de pre-HAART: las células-T declinan y otras marcadores inmunes se convierten de nuevo—es decir, progresión de la enfermedad del VIH continúa. Aunque HAART puede proveer del sistema inmune un período de la recuperación significativa, este temporal cesa el fuego no conduce al parecer a la inmunidad mejorada del VIH. Como el Dra. Autran explicado en la reunión de IVH , incluso después 2 años del 1/2, ella los estudios no hayan rendido ninguna evidencia que HAART puede restablecer las inmunorespuestas asociadas al control mejorado del VIH, tal como ésos vistos en VIH-infected LTNP (e.g., respuestas perceptibles de LPA al antígeno p24; vea TAGline, enero de 1998).

Con respecto a la reconstitución inmune completa, qué podría ser lograda idealmente es que las nuevas terapias (basados inmune) podrían ser utilizadas para fortificar las sistemas inmunes del patientes contra el VIH y otros patógenos mientras que sus niveles del VIH están siendo suprimidos por HAART. De esta manera, si VIH reviene—si personas tratado con HAART encuentran "virologic failure"—sus sistemas inmunes serían mejor preparado para controlar el VIH. Si colocamos la investigación contemporánea de IBT dentro de este contexto, HAART se puede ver para proporcionar a una "ventana de la oportunidad" durante el cual la inmunidad óptima del ordenador principal al VIH (y a otros patógeno) pueda ser restablecida. Como Dr. Valentine indicado sucinto en la reunión de IVH que, "Ma definición de la reconstitución inmune está trayendo detrás un sistema inmune a el cual pueda mejor responder y mejor controlar a la infección del VIH."

Es posible que reconstitución inmune definida pues tal puede ocurrir, por lo menos a un grado moderado, en alguna gente tratada con HAART. Es clínico evidente, aunque el fenómeno no se ha capturado en estudios del Dra. Autran o del Dr. Lederman, que alguna gente que "fail" terapia con HAART continúa haciendo bien inmunológicamente y clínicamente. Estas cajas son caracterizadas por el establo o CD4 de aumento cuenta en la presencia del descubrimiento virologic, en donde la carga viral llega a ser perceptible pero no vuelve a los niveles del tratamiento previo. Es enteramente desconocido porqué ocurre éste, cuáles la base inmunológica para ella es, o si un estado de carga viral levantamiento tan anómalo de las cuentas durables (¡o aumentandas!) de las células-T. Es posible, sin embargo, que la situación marca un grado avanzado de la reconstitución inmune realizable con HAART, pero hasta ahora por estudios clínicos. El Dr. Valentine y otros está reclutando con impaciencia inmunológico a pacientes del descubrimiento de "failure" virologic para caracterizar determinantes inmunológicos potenciales de este fenómeno.

Con respecto a intervenciones terapéuticos, el futuro de la investigación de IBT en enfermedad del VIH se concentrará en la inducción de las inmunorespuestas potentes de anti-VIH y de anti-IO en los pacientes que experimentan la reconstitución inmune parcial en HAART. La investigación inmediata se está centrando en el uso de la vacunación terapéutica con los antígenos del VIH. Como TAGline señalado en enero, las respuestas fuertes de anti-VIH CD4+ LPA se han documentado en los monos inoculados con una vacuna de la DNA. Un estudio clínico preliminar ha demostrado que este acercamiento es seguro para el uso en seres humanos. En la reunión de IVH , Dr. Ron Moss de Immune Response Corp. señaló que la vacunación con el immunogen de Salk VIH-1 indujo las respuestas fuertes al immunogen sí mismo de CD4+ LPA y al antígeno purificado p24 derivado del immunogen. Cruz-clade (los clades B y E) respuestas de anti-VIH LPA también fueron documentados en un estudio pequeño por el Dr. Moss y colegas. Además, el Dr. Moss señalado perceptiblemente aumentó la producción de las beta-quimoquinas (RANTES, MIP-1alpha y MIP-1beta) después de la inmunización con el immunogen de Salk VIH-1. Finalmente, un equipo de los investigadores de NCI ha anunciado el desarrollo de un immunogen hecho inactivo del VIH que conserva las características estructurales y funcionales de las proteínas del sobre de VIH. Todos dichos, los grupos numerosos alrededor del mundo se están preparando para comenzar a vacunar a pacientes tratados con HAART con los antígenos del VIH y/o los antígenos de anti-OI. Los ensayos iniciales se centrarán en la capacidad de intervenciones de inducir o de aumentar respuestas antígeno-específicas de LPA, respuestas citotóxicas de los linfocitos-T, y el desbloquear beta-quimoquinas.

Qué permanece ser aclarada completamente es cómo las mejoras en pruebas inmunológicas específicas (tales como ésos citados arriba) se pueden utilizar para predecir la eficacia clínica de una intervención terapéutica. A pesar de su título tan ambisioso "Immune Function and Surrogate Markers: Setting the Goal Line," no empujó con eficacia adelante la causa de identificar las metodologías convenientes para la reconstitución inmune calificativa y de cuantificación. Hasta la fecha, la única etiqueta inmunológica se ha validado que pues un sustituto para la eficacia clínica es la cuenta de las células-T CD4+. †

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