Guerra de Vacunas
Puristas de Laboratorio y Empíricos Renegados Pulsean Acerca de Como Proceder con los Esfuerzos para Desarrollo de Vacunas
Productos actuales 'seguramente fallarán'

Aún cuando significantes obstáculos científicos continúan impidiendo el progreso hacia el desarrollo de un candidato ideal de vacuna para el VIH, un número de nuevos ensayos de vacuna han sido iniciados en los Estados Unidos. (ver la tabla arriba). Y con incrementada atención enfocada en el rol de la industria privada dentro de la investigación y el desarrollo de la vacuna del VIH, dos de las mas importantes compañías anunciaron recientemente cambios esenciales en sus programas de vacunas. Estos cambios pueden tener un impacto significante en esfuerzos de desarrollo de la vacuna. A principio de 1997, Merck dio a conocer que Emilio Emini, líder del programa de inhibidores de proteasa de esta farmacéutica, supervisaría toda la investigación sobre vacunas en la compañía. Al mismo tiempo, algunos reportes sugirieron que este gigante farmacéutico ha decidido dedicar recursos corporativos adicionales y atención a su programa de vacunas del VIH. Apenas meses mas tarde, en Septiembre, Chiron anunció que había contratado a Margaret Liu (antigua directora del programa de vacunas de ADN de Merck) para encabezar su programa de investigación de vacunas.

Vacunas de ADN
Las vacunas de ADN son creadas insertando uno o mas genes del patógeno en estudio dentro de una pieza de ADN que funciona como "vector." El material genético puede entonces ser infectado directamente dentro de tejido muscular, a pesar que otros tipos de administración están siendo estudiados. El esfuerzo por una vacuna de ADN en Merck está basado en un acuerdo de licencias con Vical, una compañía biotécnica establecida en San Diego. En un experimento con tres chimpancés en la Universidad de Pennsylvania el año pasado, un tipo de vacuna (dual plasmid) basado en ADN de VIH parece haber inducido respuestas de ambos: anticuerpos neutralizantes y linfocitos T citotóxicos (CTL) que resultaron protectivos contra el reto heterologo. Antes del experimento de la Universidad de Pennsylvania, vacunas de ADN no habían mostrado inducir respuestas protectoras en modelos de chimpancés. (N.B. Los monos fueron inmunizados ocho veces antes de ser retados y el virus usado en el reto fue de la cepa del laboratorio de MN-que esta relacionado estrechamente al de la cepa del laboratorio SF2 usado para producir la vacuna.)

En general, inmunización genética con "ADN desnudo" parece capaz de inducir respuestas decentes de CTL, pero las respuestas de anticuerpos generadas por este método son relativamente débiles. Por esto, una nueva estrategia de varios equipos de investigadores, incluyendo el de Merck, es la de vacunar con ADN y luego estimular con una proteína de envoltura de VIH la cual puede inducir altos niveles de anticuerpos neutralizantes, a pesar de que algunos expertos en vacunas cuestionan la efectividad de los anticuerpos generados por proteínas de envoltura recombinantes.

Vacunas basadas en avipox y vaccinia
Igual que las vacunas basadas en ADN, los vectores vacuna provenientes de avipox (como el canarypox) son razonablemente exitosos generando buena inmunidad celular contra el VIH pero son mas bien pobres inmunógenos para la estimulación de una respuesta de anticuerpos efectiva. Kent Weinhold de la Universidad de Duke, resalta que la actividad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) es estimulada en solamente 50% de aquellos recibiendo la vacuna de estimulación primaria combinada del (ALVAC vCP205) del canarypox y gp120-y que menos del 12% mantienen esta actividad de CTL por mas de un año. Viendo el lado positivo, las respuestas de CTL que fueron generadas fueron capaces de neutralizar células infectadas con muchos diferentes sub-tipos de VIH. Weinhold sospecha que las técnicas en uso actualmente para expandir y medir CTL en recipientes de vacunas pueden no estar detectando todos los CTL que están siendo generados. Un ensayo Fase II de estímulo con el vCP205 de Mérieux y gp120, con 420 pacientes, acaba de comenzar.

Adicionalmente al uso de virus de canarypox como vector, virus de vaccinia (cowpox) también han sido utilizados. Uno de los principales inconvenientes con un vector vaccinia es que las personas que hayan recibido inmunizaciones contra el sarampión durante la infancia son candidatos probables de tener memoria inmunológica contra la vacuna. En la Universidad de Washington in Seattle, investigadores reportan que seis monos fueron protegidos contra retos intravenosos con VIHS después de ser inmunizados con un vector vaccinia expresando el env del VIH seguido por estímulos con gp120. Investigadores suecos trabajando con una vacuna basada en vaccinia similares, por el contrario, reportaron poca protección en contra de reto a través de mucosas, que refleja mas precisamente la ruta de transmisión predominante en el mundo.

Candidatos a Vacunas Vivas Atenuadas
Una racha de actividad alrededor de las vacunas de VIH vivo atenuado comenzó el pasado otoño cuando la Asociación Internacional de Médicos en Cuidado del SIDA (IAPAC), establecida en Chicago, anunció que mas de 50 individuos se habían presentado voluntariamente a participar en un estudio de una vacuna viva atenuada (cuyo apodo "delta-4" se refiere a que la vacuna contiene VIH vivo con cuatro genes suprimidos: nef, vpr, vpu y el factor de transcripción del sitio de enlace: "factor nuclear-B") de Ron Desrosiers de la Escuela Médica de Harvard. Desrosiers y otros equipos de investigación han mostrado que vacunas vivas atenuadas de VIS podrían proveer una impresionante protección en monos.

No obstante, preocupación acerca de la seguridad de las vacunas atenuadas comenzó a acumularse cuando reportes mostraron que monos recién nacidos y adultos habían desarrollado SIDA simiesco a causa de las vacunas. Por otro lado, al menos cuatro grupos separados de investigadores han reportado monos que muestran señales de inmunosupresión después de recibir una vacuna de VIS vivo atenuado. Los monos recibieron VIS con supresiones en el gen nef (delta-nef) o en tres genes, incluyendo nef (delta-3). El reporte inicial de que la vacuna delta-3 podía causar SIDA en monos recién nacidos fue dado hecho en 1995 por Ruth Ruprecht de Dana-Farber. Estos reportes guiaron a algunos investigadores, incluyendo a Anthony Fauci del NIAID y Barry Bloom del Comité de Consejo sobre vacunas de ONUSIDA, a declarar públicamente que los estudios de vacunas vivas atenuadas en humanos serían prematuros.

Esto no ha aminorado lo mas mínimo la determinación de tres separados grupos para lanzar ensayos de una vacuna como esta en humanos. Adicionalmente al equipo de IAPAC, John Sullivan de la Escuela Médica de la Universidad de Massachusetts ha propuesto un estudio de la vacuna delta-4 en pacientes terminales de cáncer con tumores sólidos no tratables. De acuerdo a Sullivan, dado que pacientes terminales de cáncer tienen sistemas inmunitarios competentes con contéos normales de CD4, se podría obtener información importante de este ensayo. Un ensayo como este sería un "excelente preludio al lanzamiento de un pequeño estudio en humanos saludables voluntarios" defiende Sullivan.

Finalmente, John Mills, del Centro Macfarlane Burnet en Australia, y su equipo de investigación en Sidney han producido una vacuna viva que imita una cepa aparentemente debilitada de VIH conseguida en una población de pacientes sin progreso a la enfermedad por largo plazo, en Australia, infectados por un mismo donante de sangre. Estos nueve individuos tienen un largo segmento perdido en el gen nef (unos de los genes no estructurales del VIH con función desconocida) así como desarreglos en la larga repetición terminal (LTR), que es el sistema de control que regula la habilidad del virus para replicar. La vacuna de Mill va a ser producida en masa a partir de clones moleculares infecciosos haciendo una réplica de ADN de material genético del virus de la población de Sidney y usándolo como una vacuna. En contraste al VIH vivo que IAPAC está proponiendo, Mills cree que ADN infeccioso será menos costoso de producir, almacenar y administrar. (Una vacuna viva, como la propuesta por IAPAC, debe producirse en cultivos de laboratorios conteniendo células vivas bien caracterizadas, explica Mills. El único enfoque factible para producir grandes cantidades de VIH consistentemente es usar líneas de células humanas "transformadas." Pero en el pasado, el FDA ha sido renuente de aprobar el uso de esta líneas de células T transformadas para la producción de vacunas humanas.) "Si una estrategia de vacuna de VIH vivo atenuado va a ser practica en los países en desarrollo," explica Mills, "tendrá que utilizar el enfoque de la construcción de ADN." Ensayos humanos de la vacuna australiana podrían empezar a finales de 1998,

En contra de lo que podría describirse como un sentido renovado de interés en el desarrollo de vacunas de VIH, se mantienen significantes obstáculos científicos. Muchos conocedores de la materia admitirán abiertamente que "Todavía no tenemos las herramientas indicadas" para desarrollar una vacuna de VIH efectiva. "Al mismo tiempo," afirma John Moore de Aaron Diamond, "es veraz (históricamente) el decir que no sabemos-en detalle-como funciona ninguna vacuna." De ese modo, mientras la competencia científica desde los enfoques basados en los laboratorios y los empíricos continua, es quizás notable que ensayos Fase I y Fase II de vacunas avanzan en Tailandia, Uganda, Brasil y, muy interesante, en Cuba, donde el Centro de Genética y Biotecnología ha empezado recientemente un estudio Fase I de un candidato construido llamado TAB9, una vacuna basada en proteínas recombinantes de diferentes regiones de la espiral V3.

En un cándido reconocimiento de la competencia de intereses de carrera y comerciales que frecuentemente conducen las decisiones en los desarrollos de vacunas, Moore de Aaron Diamond dice que los regímenes actuales de estímulo primario y proteínas solubles van a fallar. "No funcionan en Fase I," dice Moore irónicamente, "así que la gente dice 'lanzémoslos en una Fase II mas grande.'" Todavía, en contra de toda la sofisticada genética molecular, hay aquellos que alegan que la mejor forma de encontrar una vacuna para aniquilar la epidemia mundial podría ser simplemente lanzar el mejor candidato en un ensayo a gran escala con humanos. Y si los apasionados defensores del enfoque de vacuna viva atenuada consiguen su camino, podrían ser los primeros, a pesar de los riesgos de seguridad a largo alcance. †

Usarlos. Perderlos.
Provocador Informe Investigativo Contempla La Restauración de las Células-T Específicas del VIH Luego de Terapia Antiretroviral (HAART)
¿Argumento para tratamiento inmediato?

Las señales mas claras de la infección con el VIH y del SIDA son un deterioro gradual del sistema inmunológico y el subsiguiente desarrollo de infecciones oportunistas que debilitan y eventualmente mata a los infectados con el virus. El deterioro del sistema inmunológico en la infección con el VIH es cualitativa y cuantitativa. Mucho antes del agotamiento del número absoluto de células T CD4+, comienzan a aparecer deficiencias funcionales en la habilidad del sistema inmunológico para responder apropiadamente al VIH y a patógenos comunes.

Este desarreglo de la respuesta inmunológica es una parte importante de la patogénesis de la enfermedad. Este deterioro del sistema inmunológico, en particular la habilidad de las células T CD4+ de proliferar y producir citokinas en respuesta al reto antígeno del VIH y de patógenos oportunistas como el citomegalovirus (CMV), es el tema de dos recientes documentos. Estos estudios tocan el tema desde un ángulo específico: viendo los casos en los cuales la función inmunológica se mantiene durante la enfermedad del VIH.

Explorando estas circunstancias especiales, ambos papeles proveen pistas acerca de como podríamos restaurar el sistema inmunológico en personas con VIH y contrarestar el virus. El primer estudio, de un equipo de investigadores bajo la dirección de Bruce Walker en el Hospital General de Massachusetts en Boston, analiza las respuestas de las células T CD4+ específicas del VIH en sobrevivientes de largo plazo a la infección con el VIH. Estos sobrevivientes de largo plazo han estado infectados hasta por 18 años, tienen números normales de CD4+ y cargas virales indetectables, no han mostrado progresión clínica de la enfermedad y nunca han estado en terapia antiretroviral.

Generalmente en la infección con el VIH, las respuestas de células T CD4+ específicas del virus son bajas o inexistentes. Esto puede ser porque las células CD4+ específicas del VIH son aniquiladas durante la infección inicial, al ser las primeras llamadas a combatir el invasor viral. Sin embargo, en modelos (con ratones) de infección viral crónica, una vigorosa actividad de las células T CD4+ es importante para mantener una respuesta inmunológica efectiva. Basado en esta evidencia, el equipo de Walker quiso ver si los sobrevivientes a largos plazos de infección con el VIH tenían respuestas inusuales de células T CD4+. Su corazonada fue correcta.

El grupo de investigadores de Massachusetts encontró respuestas proliferativas fuertes de CD4+ específicas del VIH y la concomitante producción de citokinas anti-VIH por células CD4+ específicas del VIH en sobrevivientes a largos plazos de infección con el VIH. El grupo de Walker también consiguió que la mas fuerte respuesta proliferativa específica contra el VIH esta relacionada con las mas bajas cargas virales en el grupo en estudio (aunque esta correlación no se pudo mantener en un segundo grupo analizado). Muchos de estos individuos tenían también vigorosas respuestas de anticuerpos y de célula T citotóxicas - otro signo de que sus sistemas inmunológicos podrían estar conteniendo el virus.

Después de establecer la importancia de la respuesta proliferativa de CD4+ en el control de la infección con el VIH, el equipo de Walker buscó como poder reproducir este fenómeno en personas recientemente infectada con el virus. Iniciando potente terapia antiretroviral durante la infección primaria, el equipo de Walker fue capaz de generar fuertes respuestas proliferativas al VIH en sus pacientes. Probablemente, esto se logró rescatando de la muerte células T CD4+ específicas al VIH, durante la alta viremia asociada con esta fase de la enfermedad. Sin embargo, ha sido mostrado en otros estudios que los individuos que inician terapia antiretroviral tarde en el curso de la enfermedad generalmente no son capaces de recuperar vigorosas respuestas específicas contra el VIH, probablemente porque han perdido estas células T CD4+ específicas al VIH durante la infección primaria. ¿Significa esto que a menos que la terapia sea iniciada durante la infección primaria, las vigorosas respuestas de células T CD4+ específicas al VIH están perdidas para siempre, exceptuando aquellos pocos afortunados que son sobrevivientes a largo plazo con la infección del VIH? Quizás no.

El grupo de Walker mantiene la posibilidad de restaurar la respuesta proliferativa en estos pacientes al inmunizarlos con vacunas de VIH. En un modelo con monos, fuertes respuestas proliferativas al VIH fueron generadas al administrar una vacuna de ADN a estos animales. Quizás el concepto de inmunización terapéutica en la infección con el VIH amerita otra mirada - para ver si podemos estimular ciertas respuestas inmunológicas en personas en potente terapia antiretroviral.

Louis Picker, en el Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas analiza la naturaleza de los déficits funcionales en la respuesta inmunológica en SIDA. El grupo de Picker está usando una nueva técnica que emplea citometría de flujo para medir y describir las respuestas de células T con memoria específicas al antígeno. Ellos esperan conseguir algún "conocimiento de los mecanismos de la destrucción y de la reconstitución inmunológica" al examinar la respuesta de las células T específicas al antígeno a lo largo de el curso de la enfermedad del VIH. Ellos han enfocado su investigación en las respuestas de las células T CD4+ específicas al CMV, debido a la prevalencia de esta infección oportunista en personas infectadas con el VIH.

Las respuestas de las células T a muchos patógenos comunes como al tétanos, influenza y cándida son perdidas durante el curso de la enfermedad del VIH. Sorprendentemente, en lugar de encontrar respuestas de células T CD4+ al CMV disminuidas en pacientes con la enfermedad del VIH, el equipo de Picker encontró una reacción marcadamente incrementada a este patógeno. El cuarenta por ciento de los pacientes, sin tomar en cuenta el avance de la enfermedad, tenían tres veces el nivel normal de reactividad mientras el resto tenían al menos reacción normal a los antígenos del CMV. Reacciones a antígenos standard fueron reducidas o ausentes en el grupo de VIH+ investigados por Picker.

¿Porqué el grupo de Picker está viendo incrementada reactividad a patógenos oportunistas incluso entre individuos substancialmente inmunocomprometidos?
Picker explica este fenómeno invocando recientes investigaciones en las naturaleza de las respuestas de células T con memoria. De acuerdo a las últimas teorías, el número y función de cualquier tipo de células específicas a cualquier antígeno es gobernado por un microambiente cambiante en los tejidos donde estas células residen. El factor mas importante determinando el destino de estas células es una competencia por el número finito de "nichos" en el cuerpo. Una de las influencias mas importantes en la supervivencia de una célula T específica a un antígeno dado es la disponibilidad de antígeno. Esto significa que células T que encuentran su respectivo antígeno mas regularmente superarán aquellas células T que raramente o nunca entren en contacto con su antígeno. Células T específicas de un antígeno dado pueden incluso ser conducidas a la extinción al expandir el número de células T con otras especificidades.

En personas no infectadas con el VIH, los cambios en el repertorio de respuestas de células T con memoria debido a este fenómeno son probablemente muy lentos a causa del "relativamente bajo nivel de patógenos microbiales de la sociedad Occidental." Por el contrario, en la infección con el VIH la transformación de células T es incrementada notablemente. Picker conjetura que la alta rata de transformación de células T en la infección con el VIH y las altas ratas de exposición al CMV en sujetos VIH+ puede estar causando la supervivencia de los clones de células T específicos al CMV durante todos los estados de la enfermedad.

En el modelo de Picker, las células T específicas al CMV superarían las células T específicas a patógenos encontrados menos comúnmente, como paperas o tétano. Este mecanismo puede ser un intento del sistema inmunológico de compensar para compensar la disminución global en células T CD4+ en la infección con el VIH, al promover la supervivencia de las células T que son reactivas con antígenos mas comunes y mas probables de constituir una amenaza para el anfitrión. Cuando incluso ni este mecanismo compensatorio puede proveer suficientes células T capaces de combatir un determinado patógeno, la respuesta inmunológica puede fallar y se desarrollan enfermedades oportunistas tarde en el curso de la enfermedad.

¿Cuales son las repercusiones terapéuticas del trabajo de Picker?
Picker está tratando ahora de descubrir si las células T específicas al CMV se pierden tarde durante la enfermedad mientras este mecanismo homeostático de reemplazo de células T pierde su batalla contra la infección con el VIH. Si estas células no están perdidas, Picker querría ver si terapia antiretroviral potente sería capaz de rehabilitar una población substancial de clones específicos al CMV que sean capaces de contener el avance clínico de la enfermedad del CMV.

Señales inquietantes vienen de un reciente estudio de terapia antiretroviral altamente activa (HAART) en el cual los pacientes fueron capaces de dejar de tomar la terapia de mantenimiento contra el CMV sin recurrencia de la enfermedad del CMV. ¿Están recuperándose sus sistemas inmunológicos? Parece que pudiera ser. Incluso pacientes con respuestas proliferativas bajas al CMV podrían ser capaces de ser "vacunados" con antígenos de CMV para reforzar las defensas anti-CMV de sus cuerpos después de terapia antiretroviral exitosa. Estas son algunas de las intrigantes posibilidades que están floreciendo en el nuevo mundo de la inmunología del VIH en la era de la HAART. †

search | sitemap | taglines | home