| Volume 11 Issue 9 | Septiembre del 2004 |
| C o n t e n i d o | |||
| #1 Más Mezclas Rechazadas Debido a Preocupaciones por la Concentración #2 Investigadores Franceses cuestionan los beneficios de los tratamientos antiretrovirales de por vida #3 Estrategia de Apoyo a los Tratamientos en el 2do. Taller Anual TB/HIV Internacional organizado por TAG |
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| #1 | TDM, Stat! Más Mezclas Rechazadas Debido a Preocupaciones por la Concentración |
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| "Combos locos y explosivos" Yasmin Halima y Rob Camp asistieron al Taller de Farmacología de un día de duración que se llevó a cabo inmediatamente después de la Conferencia 2004 sobre Retrovirus. Aquí reproducimos el informe que prepararon acerca de algunas combinaciones locas, por no decir explosivas. Agradecen a todos los presentadores por haber revisado su información. Statins + HAART Es extremadamente importante implementar modificaciones en el estilo de vida, tales como dejar de fumar. Los ajustes dietarios también constituyen un modo eficiente para bajar los niveles de colesterol y pueden provocar reducciones de hasta 10-20%. Para reducir los niveles de colesterol de un modo aún más significativo, podría ser necesaria la utilización de statin a fin de disminuir los niveles de colesterol de LDL. Hydrochlorothiazide (una droga diurética y antihipertensiva, comercializada bajo el nombre de HydroDIURIL) y atorvastatin deberían controlar la presión arterial y el colesterol LDL, pero frecuentemente aparecen mialgias y debilidad muscular luego de un corto tiempo de administradas. Se recomienda monitorear los valores serológicos de LFT y CPK para observar si se incrementan - ya que statin posee el potencial de causar toxicidad muscular. En tal caso, se recomendaría discontinuar el statin. Cambiar a fenofibrate (TriCor) puede reducir los valores del VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad), pero no es tan efectivo para reducir los incrementos en los niveles de LDL-C (lipoproteínas de colesterol de baja densidad) Algunos puntos importantes para tener en mente:
Estructura de los Statins Impacto de los inhibidores e inductores CYP450 sobre el metabolismo de los Statins Pravastatin, por contraste, es metabolizado de manera diferente e involucra varias vías de oxidación a través del sistema CYP450 - pero, significativamente, no con CYP3A. Entonces, los niveles de pravastatin en sangre se reducen (alrededor de un 50%) cuando se lo coadministra con ritonavir. Los dos metabolitos activos de atorvastatin son generados por el CYP3A, por lo que la inhibición del CYP3A4 llevará nuevamente a incrementar los niveles de atorvastatin en sangre (tal como sucede con simvastatin) Aquí, la diferencia clave radica en que los niveles en sangre del metabolito activo disminuyen cuando el sistema CYP3A es inhibido. En tal caso, el incremento total en el nivel de atorvastatin activo no es tan grande: el incremento es alrededor del doble con ritonavir. Con nelfinavir se observa un efecto similar al visto con ritonavir: se incrementan los niveles de atorvastatin y los de simvastain lo hacen significativamente. Información con lopinavir/r (Kaletra) también muestra incrementos en los niveles de atorvastatin de hasta 5 veces. (Aunque en este estudio se examinaron únicamente los niveles de atorvastatin no modificados, sin que se examinara el nivel activo total de atorvastatin. Kaletra no mostró ningún cambio significativo con pravastatin.) Otros estudios han demostrado que la exposición a pravastatin se reduce en un 50% con el uso de ritonavir y saquinavir, en un 40% con efavirenz y en un 50% con nelfinavir. Efavirenz ha sido probado como un potente inductor del metabolismo del simvastatin, produciendo reducciones de un 60% en la exposición y de un 30% en la de atorvastatin. Reducciones significativas en los niveles de simvastatin, atorvastatin y pravastatin hacen más lento el descenso en los niveles del colesterol LDL en presencia de efavirenz. Un simple análisis de los datos disponibles sobre los statins sugeriría que pravastatin y fluvastatin son seguros para ser utilizados con los inhibidores CYP450 3A4, aunque podría haber más datos disponibles acerca de fluvastatin. La eficacia de pravastatin podría estar comprometida de alguna manera, en tanto que su metabolismo es inducido. De todos modos, atorvastatin debería ser utilizado con precaución, ya que la interacción droga-a-droga con antiretrovirales utilizados habitualmente podrían dar como resultado niveles peligrosamente altos de atorvastatin en combinación con inhibidores de la proteasa y niveles inútilmente bajos al combinarse con efavirenz (y muy probablemente también con nevirapine, auque es difícil conseguir datos al respecto) En tanto que los niveles de droga en simvastatin y lovastatin se ven severamente afectados por los inhibidores del sistema CYP3A4 (Ej.: inhibidores de la proteasa), estos statins no deberían ser coadministrados con los PIs. Virtualmente no existen datos acerca de rosuvastatin, por lo que el uso de esta droga (Crestor) concomitante con HAART debería ser evitada, al menos por ahora. Existen preocupaciones inquietantes, sobre todo, acerca de daño muscular (rabdomiolisis) y su efecto sobre los riñones. Statins y nevirapine Tenofovir y otros NRTIs La forma activa de drogas nucleótidas análogas como el AZT, ddI, 3TC y análogos nucleótidos, tales como Tenofovir, es el derivado fosforilado producido dentro de las células anfitrionas. Estos "anabolitos" permanecen dentro de la célula y allí son desfosforiladas. Lo que es más importante, el nivel de desfosforilización dentro de la célula puede diferir del nivel de desaparición (media-vida o t½) del nucleótido que circula en el plasma. La media-vida del tenofovir (circulante en plasma) es de aproximadamente 17 horas, mientras que el del anabolito desfosforilado puede ser de 50 horas -un PK más que adecuado para soportar su dosis de una vez al día. La fosforilización intracelular (de Tenofovir, pero también de todos los análogos nucleótidos) es difícil de medir. Si el anabolito desfosforilizado constituye la medida importante, estaríamos dando sobredosis, por ejemplo, de Tenofovir cuando lo prescribimos una vez al día? Alguien ha investigado esto? Nelfinavir y el monoitoreo terapéutico de droga durante el embarazo Ejemplo: Una mujer embarazada inicialmente muestra una buena respuesta al HAART, a pesar de los bajos niveles de nelfinavir en plasma, pero un día su carga viral indetectable hace un salto. Los niveles de nelfinavir sean probablemente relevantes en este punto se deberá incrementar la frecuencia de los monitoreos de la carga viral. Aumentar la dosis de nelfinavir puede llegar a ayudar a elevar los niveles de nelfinavir en sangre. Lo más apropiado sería hacer ambas cosas (repetir las cargas virales e incrementar la dosis) Los niveles en plasma de nelfinavir pueden mantenerse bajos durante el embarazo. No se conoce si estos niveles bajos están asociados a respuestas antivirales por debajo de lo óptimo. Con nelfinavir, un régimen de TID (Tres veces al día) podría dar como resultado niveles de droga más confiables (aunque un estudio anterior sobre ACTG encontró que éste no es el caso) Serían de utilidad los futuros estudios farmacocinéticos sobre el uso de nelfinavir en mujeres embarazadas? Algunos clínicos recomendarían incrementar la frecuencia de los monitoreos de las cargas virales y realizar el monitoreo terapéutico de droga tan pronto como fuera posible. El monitoreo terapéutico de droga debería realizarse dos semanas después de iniciado el tratamiento y la interpretación de sus resultados debería ser utilizada para ajustarlo (junto con la respuesta virológica) Resistencia y PK Es poco probable que algún cambio de NRTI tenga mucho efecto en presencia de un número elevado de NAMs (mutaciones de análogos nucleótidos) más el M184V. Basándose en la opinión de los expertos y en la reciente debacle del GSK 30009 (abacavir + 3TC+ tenofovir es una prohibición!), con cuatro o más TAMs (mutaciones de análogos de timidina), el impacto de nuevos NRTIs es escaso. La coadministración de tenofovir y ddI produce un incremento en las concentraciones de ddI en plasma, y tenofovir + lopinavir/r incrementa los niveles de tenofovir. La habilidad de los inhibidores de la proteasa para inhibir el virus con mutaciones resistentes acumuladas es un fenómeno relativo. Los virus pueden no ser completamente susceptibles, pero pueden seguir manteniendo cierto grado de actividad. Necesitamos comprender el impacto de la resistencia, así como combinar lo que pudieran ser drogas parcialmente activas en un régimen que confiera la mayor actividad acumulativa. Integrando las intervenciones farmacológicas y virológicas podemos mejorar la actividad del inhibidor de la proteasa y mejorar los resultados terapéuticos. Los principios farmacológicos se basan en la relación riesgo / beneficio. Otro estudio de ACTG se pregunta si incrementar los niveles del inhibidor de la proteasa tiene un impacto sobre la supresión viral. Es necesario observar el balance de la potencia del régimen en relación con cualquier aumento en la toxicidad: Se verá comprometida la adherencia de los pacientes? Un pequeño estudio piloto comparó la utilización de cuatro tabletas de Kaletra (un total de 533 mg de lopinavir y 133 mg de ritonavir) con tres tabletas de Kaletra, dos veces al día, pero con el agregado de 200 mg adicionales de ritonavir (un total de 400 mg de lopinavir y 300 mg de ritonavir) Como era de esperarse, los resultados del estudio mostraron un incremento en la incidencia de efectos adversos, tanto eventos gastrointestinales como incremento en los lípidos entre aquellos en el grupo que recibieron la dosis más baja de lopinavir, pero la más alta de ritonavir (una dosis de más del doble) En otro estudio similar del que participaron individuos con múltiples mutaciones resistentes PI, también se elevó el régimen de proteasa a cuatro píldoras de Kaletra, en lugar de tres (533 mg de lopinavir y 133 mg de ritonavir) dos veces al día. Al menos con relación a los niveles de droga esperados, la dosis más alta fue mejor: la posibilidad de alcanzar el objetivo de concentraciones de 5,500 ng/mL (que permite predecir una respuesta antiviral a largo plazo) fue más alta en el grupo al que se suministró la dosis de cuatro tabletas. Lexiva y Kaletra un No-No? Los datos acerca de la interacción de lopinavir/r para la nueva versión de amprenavir (fosamprenavir o Lexiva en los EE.UU. - y por algún motivo, Telzir en Europa) son aún difíciles de obtener. Aunque amprenavir y fosamprenavir no son exactamente bio equivalentes, son los suficientemente parecidos en su aspecto químico como para constituir ambos una señal de alarma. En lo que se refiere a las interacciones, se han observado escasas diferencias entre los dos. Dadas sus complejas interacciones, si fuera necesario utilizar esta combinación, probablemente sea una buena idea realizar monitoreos terapéuticos de droga para corregir cualquier desequilibrio en las dosis ya ajustadas. ø Por favor, dirigirse a nuestra website: treatmentactiongroup.org/taglines/0408.html para obtener la versión completa de la información de Rob, con tablas y cuadros (tanto para las cifras de statins como para las de media-vida de tenofovir). |
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| #2 | HAART Continuo y la Ley de Rendimientos Decrecientes Investigadores Franceses cuestionan los beneficios de los tratamientos antiretrovirales de por vida |
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"El efecto de una terapia antiretroviral altamente activa durante 5 años" Jean-Pierre Viard y colaboradores (Service d'Immunologie Clinique, Centre Hospitalier Universitaire Necker-Enfants Malades, París)
[extractos] Se hace cada vez más difícil imaginar prescripciones de tratamientos anti VIH para toda la vida, dados los efectos descriptos a largo plazo, tales como lipodistrofia (encontrado en cerca el 60% de los pacientes), desórdenes metabólicos, un posible incremento del riesgo cardiovascular, toxicidad mitocondrial y una calidad de vida alterada. En otras palabras, el inconveniente de un tratamiento a muy largo plazo puede tener un mayor peso que los beneficios de mantener alto el recuento de células CD4, considerando que los tratamientos que se mantienen por más de 2 a 4 años no resultarán en reducciones más significativas de la carga ADN del VIH-1. Para aquellos pacientes con altos valores de células CD4 (Ej: >400 células/mL) luego de este período [>2-4 años] en HAART, sería razonable considerar suspender la terapia cuando el nivel de ADN de VIH-1 alcanza su piso más bajo y esperar a que el paciente vuelva a alcanzar el criterio de iniciación de tratamiento? El presente estudio, aunque limitado en sus conclusiones debido al reducido número de pacientes, enfatiza la tendencia a nivelar, con el tiempo, de los efectos del HAART. Mantener la terapia por más de 3 años es necesario para evitar que se vuelvan a colmar los compartimentos de células que producen el virus activamente, pero es poco probable que la prolongación del tratamiento provea ningún beneficio adicional en términos de reducción del reservorio viral. [Entre los pacientes que participaron de este estudio] se registró un incremento muy leve de las células CD4 luego de 18 meses de tratamiento. Más interesante aún, el incremento absoluto del recuento de células CD4 no fue diferente entre los pacientes que comenzaron con un valores por debajo o por encima del valor medio de la población, y no se registró ningún beneficio importante a largo plazo en ninguno de los grupos. Hacia el mes 30, la mayoría de los pacientes habían alcanzado un recuento de células CD4 constante de >400 células/mL, y casi todos aquellos que iniciaron el estudio con un recuento de células CD4 por encima de la media (135 células/mL) alcanzaron ese nivel hacia fines del seguimiento. El beneficio inmunológico de mantener el HAART parece discutible en el caso de los pacientes que alcanzaron dichos niveles en los recuentos de células CD4, habiendo llegado a un grado razonable de seguridad tanto de protección ante infecciones oportunistas como para considerar la interrupción del tratamiento. En síntesis, los datos que aquí se presentan muestran que el ADN VIH-1 parece no estar influenciado por el HAART luego del tercer año y confirman que la recuperación en el recuento de células CD4 es menos evidente luego de 18 meses de tratamiento. En base a estas observaciones, cuestionamos los beneficios de un tratamiento de por vida para la infección por VIH. ø Fuente: Jean-Pierre Viard y colaboradores: "Efecto de terapias antiretrovirales altamente activas durante 5 años". AIDS 2004;18:45-49. |
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| #3 | Rompiendo el Silencio, v2 Estrategia de Apoyo a los Tratamientos en el 2do. Taller Anual TB/HIV Internacional organizado por TAG |
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| 'Activistas de 31 países' En vistas del éxito obtenido en el Primer Taller Internacional TB/VIH de Educación Comunitaria y Movilización, llevado a cabo junto con la 33ª. Conferencia organizada por la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedad Pulmonar (IUALTD) acerca de la Salud Pulmonar, que se realizó en Montreal en el 2003, el Segundo Taller Internacional TB/VIH de Educación Comunitaria y Movilización se propuso los siguientes objetivos:
El 2do. taller incorporó varios cambios a fin de atender las necesidades identificadas por los participantes durante el 1er. taller. Asistieron 50 participantes. El taller tuvo una duración de dos días y medio. Hubo más oportunidades para la interacción de pequeños grupos y sesiones estratégicas más prolongadas. Como en el 2002, los participantes del 2do. taller asistieron a las conferencias acerca de la coinfección TB/VIH organizadas por la IUATLD, se reunieron con oficiales del programa de TB y trabajaron extensivamente en red en la reunión de la Unión para establecer relaciones más fuertes con salud pública nacional y regional, oficiales de los programas de TB y VIH/SIDA, la Organización Mundial de la Salud (WHO World Health Organization), la Asociación Stop TB, el Fondo Global para la lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria (GFATM) y otros para representar de manera más efectiva a las comunidades afectadas. Más de un millón de personas en el mundo muere de tuberculosis cada año, según la Organización Mundial de la Salud. La tuberculosis, una enfermedad 100% curable, hoy en día causa silenciosamente más muertes que nunca en la historia de la humanidad. "TB es el mayor asesino de las Personas que Viven con VIH/SIDA (People Living with HIV/AIDS PLWHA). Lo sé porque ví morir a mis hermanos. Yo también estaría muerto. Hoy estoy vivo porque tuve acceso a tiempo a un tratamiento para la TB", dijo Winstone Zulú de la Red de Personas que viven con VIH en Zambia, durante la conferencia en París de la IUATLD del 2003. "Nunca pensé que la tuberculosis fuera un problema hasta que perdí a cuatro hermanos a causa de esta enfermedad en un lapso de tres años", dijo. "Muchas personas desconocen que tienen tuberculosis hasta que es demasiado tarde", sostuvo Nomfundo Dubula, de la Campaña de Acción de Tratamiento de Sudáfrica. "Padecí tuberculosis también y fue difícil continuar con la medicación", dijo ella. "La detección temprana y el tratamiento rápido salvaron mi vida. No lo hubiera logrado sin ayuda. El temor a tener que iniciar nuevamente el tratamiento si no completaba mis dosis fue lo que me hizo seguir adelante". "La dificultad en el diagnóstico de los casos de TB nos ha robado la vida de muchas Personas que Viven con VIH/SIDA en Brasil", dijo Ezio Santos-Filho, del Grupo Por la VIDDA, un grupo de VIH-positivos en Río de Janeiro. "El activismo por el SIDA no puede sostenerse sin el activismo por la TB", sostuvo Fabio Scano, del programa Stop TB, de la WHO. "La movilización social y la participación comunitaria que impulsó la respuesta al problema del VIH/SIDA es necesaria para luchar contra la TB". Una mirada más profunda a la epidemia mundial de TB no pudo haber sido más forzada, en tanto los científicos e interesados se reunieron durante cuatro días en el otoño del 2003 para examinar las tendencias actuales, los avances científicos y los progresos realizados en el control de la epidemia global. Los científicos se reunieron bajo la égida de la IUATLD. Mientras que los investigadores intercambiaban información durante la conferencia, los involucrados en tratamientos participaron del Taller de Educación y Movilización Comunitaria para la coinfección TB/VIH organizado por el Treatment Action Group (TAG). El taller fue diseñado para estimular la discusión acerca de los principales problemas que alimentan la co-epidemia TB/VIH y las estrategias para abordarlos. Para muchos de los más de 60 activistas en tratamiento de 31 países que asistieron al taller, las discusiones en los diversos grupos actuaron como un elemento para abrir los ojos ante los estragos que, sin ser dicho, la TB está causando en muchas comunidades, su relación intrínseca con el VIH y la necesidad de adoptar estrategias proactivas para limitar esta "epidemia silenciosa". Se identificaron varios factores que alimentan esta situación, tales como la creciente incidencia de nuevos infectados con VIH, las empobrecidas instalaciones para realizar diagnósticos, la baja detección de nuevas infecciones de TB y la falta de profesionales bien entrenados para el cuidado de la salud. Otros factores incluyen el "agotamiento cerebral", los fondos insuficientes destinados a los programas nacionales de TB, la falta de liderazgo político, la insuficiente provisión de drogas para los centros de tratamiento de TB y la incidencia de la resistencia multi-droga. Los informes de situación presentados sobre el estado de los programas de TB en muchos países, incluyendo Nigeria, Ucrania, Sudáfrica, Brasil, Zambia, Tailandia, Kenia y Nigeria revelaron que, a pesar de sus más de tres décadas de existencia, los programas nacionales de TB siguen siendo groseramente sub-fondeados y requieren de un compromiso político más fuerte para frenar la marea que constituye esta epidemia. Pareciera que los programas de TB tienen casi nada, en comparación con los programas nacionales de VIH, que gozan de abultados presupuestos, el soporte de donaciones externas, alto grado de voluntad política y compromiso, la involucración de la población civil y de la comunidad, el apoyo de grupos de pares establecidos y recursos humanos entrenado. El Dr. Gani Alabi, del staff de WHO que trabaja en TB en el Sudoeste de Nigeria, dijo, "Nigeria posee un comité de VIH/SIDA fuerte, encabezado por el Presidente, un comité multisectorial conformado por representantes de muchos sectores, incluyendo grupos provenientes de la sociedad civil que trabaja en VIH/SIDA. Estas intervenciones reciben muchos fondos y cuentan con el personal que necesitan. Desgraciadamente, los programas de control de TB en el país no cuentan con este tipo de apoyo". Continuó diciendo: "Aunque existe una política de tratamiento de TB gratuito, muchos de los centros de tratamiento de TB no cuenta con las drogas necesarias para sus clientes cuando ellos las necesitan. La WHO planea comenzar a integrar los programas de TB/VIH en seis estados del país, seleccionados para tal fin, pero se necesita compromiso político y financiero para que ésto se haga realidad". Karyn Kaplan, del Treatment Action Group de Tailandia (TTAG) también señaló que mientras que el Fondo Global para la lucha contra el VIH/SIDA, Tuberculosis y Malaria presenta una gran oportunidad para financiar propuestas que expandan las intervenciones en TB, ha habido escaso o ningún compromiso significativo de PLWHA (Personas Viviendo con HIV/SIDA) o de aquellos afectados por la TB en los Mecanismos de Coordinación de Países en aquellos países que deberían estar peleando por recibir fondos. Al finalizar las deliberaciones, los participantes recomendaron la integración de los programas ya existentes de VIH y TB y la necesidad de movilizar el apoyo comunitario para la Directly Observed Treatment Strategy (DOTS) en la reducción de la expansión de TB. Los activistas también propusieron varias otras actividades de seguimiento a nivel país para apoyar la actividad de DOTS. En el primer lugar de la lista de recomendaciones se encuentra la necesidad de organizar talleres para promover la capacidad de comprender el tratamiento y educación comunitaria acerca de los signos y síntomas de la TB, la adherencia y cumplimento de las drogas. También acordaron reforzar las coaliciones nacionales de TB y movilizarse para lograr un mayor compromiso político y financiero por parte de los gobiernos, agencias de donación y grupos civiles para los programas de control de la TB. ¿Cómo puede el activismo sida contribuir al control de la TB? El presupuesto para la investigación de TB es bastante reducido en comparación con la carga que implica esta enfermedad. Mientras que el NIH gasta $ 2.700 millones cada año en investigación sobre VIH/SIDA, gasta apenas algo más de $ 200 millones en investigaciones sobre TB. Se necesitan más investigaciones en regímenes más cortos de TB, mejores drogas, diagnósticos en el punto de uso, interacción entre drogas antiretrovirales y drogas TB. Drogas para prevenir y tratar las infecciones oportunistas, tales como cotrimoxasol e isoniazida, también son componentes críticos del cuidado de TB/VIH. En los últimos 100 años ha habido diferentes fases en el apoyo a la TB, desde los movimientos sanitarios hasta DOTS. Hoy se registra un impulso para ligarlo a la fortaleza de los movimientos internacionales de acceso al tratamiento de SIDA, pero la involucración de PWA (People With Aids) en todos los niveles como estrategia principal, es difícil de replicar con TB, dado que, a diferencia del VIH, no es una condición para toda la vida. En los EE.UU., el precio anual del AZT ($10.000) desde su aprobación en 1987 generó una indignación de tal magnitud que contribuyó a la fundación de ACT UP. Las estrategias "Involucrados/No Involucrados" pueden ser útiles y complementarias: los activistas identifican los problemas y se reúnen con los legisladores, al mismo tiempo que generan presión a través de los medios y la movilización social. El precio de las drogas sigue siendo un problema, aunque la presión continua ha hecho bajar los precios de las terapias antiretrovirales genéricas. No obstante, en la mayoría de los escenarios de los países menos desarrollados, las terapias antiretrovirales necesitarán ser gratuitas. Los países más ricos necesitarán proveer los recursos para que esto suceda. Aún si los programas de terapias antiretrovirales costaran $500 por persona por año, para tres millones de personas ésto significaría sólo un gasto de $1.500 millones, que es el costo semanal de la ocupación norteamericana a Iraq. ø |
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