Además, varios TBIs (inclusive la vacuna candidato terapéutico de Jonas Salk, Remune, y del GM-CSF de estimulante de médula de hueso) el progreso para sincronizar III ensayos de la eficacia pero ha fallado de mostrar el beneficio clínico, haciendo la industria sospechosa de seguir los compuestos que se arriesgan un destino semejante. Es también difícil de valorar el mercado prospectivo para TBI dado que ninguno está disponible, mientras hay años de datos acumulados en las ventas de drogas antiretrovirales. A pesar de estos problemas, hay una variedad de TBIs en el desarrollo en el tiempo actual. Richard Jefferys preparó este informe pipeline de TBI para TAGline.

La venida de HAART ha llevado a un resurgimiento del interés en la inmunización terapéutica, basado en la idea esa supresión viral y el reconstitución inmune relacionado pueden proporcionar una oportunidad de inducir las respuestas nuevas y más efectivas de la célula T que concentran en el VIH. La meta primaria de estos productos deberá mantener mejor control de réplica viral durante interrupciones de HAART, con lo cual reduciendo la dependencia en la terapia de la droga sobre el a largo plazo. Aunque esto sea ciertamente un resultado deseable, todavía no hay convencer los datos humanos que muestra esa inmunización terapéutica puede mejorar el control de la carga viral cuando HAART es retirado. Algunos investigadores—inclusive francés decano de la inmunología Brigitte Autran—son optimista acerca de las perspectivas para este enfoque, mientras muchos otros se quedan profundamente escéptico. Esta área de investigación de TBI ha sido revigorizada recientemente por la participación de dos compañías, Merck y GSK farmacéuticos grandes, que ahora tienen a candidatos terapéuticos de vacuna que experimenta probar de humano.

Las Interleuquinas Nuevas: IL-7 y IL-15
Los estudios se planean para dos miembros más nuevos de la familia de citoquinas, IL-7 y IL-15. IL-7 estudios en macacos rhesus SIV-infectados han mostrado los aumentos dramáticos en condes periféricos de sangre CD4 y CD8 T célula, sin un aumento concomitante en la réplica de SIV. Una fase que estudio es ahora en los trabajo en el ACTG. IL-15 es una citoquina que puede inducir proliferación de célula T y aumentar las respuestas virus—específicos de la célula CD8 T en vitro y en macacos. Los niveles más altos de IL-15 también se han asociado recientemente con el control aumentado del VIH la carga viral después que la interrupción del tratamiento en humanos (véase TAGline, noviembre 2003).

Un estudio piloto de IL-15 administrado a macacos cinomolgos SIV-infectados fue presentado en el febrero 2004 conferencia de Retrovirus en San Francisco, con los resultados preliminares que indican los aumentos significativos en condes de células CD8 T. Analiza del efecto de IL-15 en la carga y respuestas viral inmunes SIV—especificas son progresivos. Los investigadores en el ACTG esperan también mover IL-15 en ensayos humanos en el futuro próximo.

Bloquear las Interleuquinas Malas: Anti-IL-4 y IL-13
Otra estrategia de TBI implica bloquear citoquinas potencialmente perjudicial. Una compañía biotecnológica pequeña llamó Regeneron desarrolla un producto llamó la Trampa IL-4/IL-13 basada en la idea que estos citoquinas inhibe las respuestas virus—específicos de la célula CD8 T. Los resultados de una fase yo ensayo de hallar dosis en voluntarios VIH-negativos se presentó en la 2004 conferencia de Retrovirus, mostrando que el construye fue tolerado bien con una medio-vida larga de 13 días. Aún más estudios en individuos VIH-infectados se planean.

Glaxo Quita el Polvo de Algo para APCs
Tucaresol es un candidato relativamente oscuro de TBI que ha languidecido en la cartera de la droga del VIH de GlaxoSmithKline desde que la década de los 90 temprana. La droga aparece aumentar las interacciones entre las células de la presentación de antígeno y las células T y se ha mostrado para aumentar las respuestas inmunes célula-mediados en ratones y en humanos. Los datos preliminares de una fase yo ensayo en 17 individuos VIH-infectados se presentó en la 2004 conferencia de Retrovirus, demostrando los aumentos en condes de célula de naïve CD4 T y el número de las células T que contienen TRECs (un marcador potencial para células T recientemente producido por el timo) en el grupo de participantes que reciben el tratamiento de HAART. Los estudios más grande son ahora probables.

Dos Que Concentran en Señalar Celular Defectuoso
Dos TBIs experimental se propone influir la función de la célula T actuando recíprocamente con señalar moléculas en la superficie de la célula T. Uno tal molécula es CTLA-4, que es estimulada en células T en la infección del VIH y asociado con la inducción de la indiferencia de la célula T o anergia. En junio de 2003, la compañía biotecnológica Medarex lanzó una fase yo ensayo de un anticuerpo anti-CTLA-4 dobló MDX-010 en pesadamente tratamiento individuos VIH-infectados experimentados que fallan HAART, a fin de bloquear la actividad represiva de CTLA-4 y así mejoran la inmunidad VIH-especifico. Los resultados de este estudio tienen no mas fueron presentado. Otra molécula que es un objetivo para TBIs es CD40. Señalar vía CD40 es provocado por ligand CD40 (CD40L) y puede aumentar potencialmente la función de células CD8 T virus—específicos de otro modo letárgicas. Los derechos a CD40L fueron tenidos por Immunex, una compañía que fue comprada recientemente por Amgen. La posición de desarrollo actual de CD40L es poco clara como Amgen no volvió las llamadas antes de ir a apretar.

Los Agentes Inmunosupresoras: Idos Pero no Olvidados
La asociación entre niveles elevados de la activación inmune y progresión de enfermedad de VIH ha dirigido a algunos investigadores a seguir los estudios de varias drogas que son referidas típicamente a como "inhibidores inmunes." Estas drogas incluyen ciclosporina, prednisone, mofetil de hidroxiurea y micofenilate. Todo se aprueba para otras indicaciones, y para ninguno de los fabricantes desarrolla específicamente estos recintos como TBIs. Sin embargo, investigadores académicos continúan evaluar su potencial, típicamente como un adjunto a HAART o en el contexto de interrupciones de tratamiento.

Re-Infusión CD4
Finalmente, hay una bolsa del agarro de los enfoques que implican las células CD4 T que infunden que se aísla de individuos VIH-infectados, ensanchado y a veces genéticamente modificado en el laboratorio y entonces re-inyectados como un TBI potencial. La Terapia (ACTO) Celular activada de NeoProbe no implica las células genéticas de la modificación pero ensanchar CD4 T aisladas de los nodos de linfa que utilizan una técnica diseñaron para escoger las células que secretan los factores VIH-suprimentes tales como beta-chemoquinas. A pesar de la publicación de intrigar los datos de un estudio piloto del enfoque, el desarrollo del ACTO es actualmente en asidero identificación pendiente de socios comerciales que quizás sostengan investigación adicional. Por lo menos tres compañías biotecnológicas diferentes procuran modificar genéticamente las células CD4 T en el laboratorio para aumentar su resistencia a la infección del VIH, subsiguientemente re-inyectar ellos en el donante VIH-infectado emparejado. Un enfoque semejante modifica tanto CD4 como las células CD8 T en una tentativa para mejorar su habilidad de restringir réplica de VIH. Los resultados del preliminar de ensayos de estos enfoques han mostrado alguna promesa limitadas, pero están en duda en cuanto a si cualquiera de estas combinaciones de terapia/TBI de gene entrará eventualmente los ensayos de la eficacia. ø

El informe completo de la 'pipeline' TBI por Richard Jefferys—con referencias detalladas—está disponible en el sitio web de TAG. Una evaluación de los tratamientos TBI, un poco más subjetiva, aparecerá en el numero de marzo.

El estándar actual del cuidado para la hepatitis C implica seis a doce meses del tratamiento de la combinación con la alfa-interferóna pegilada, inyectado semanal, y ribavirina, un nucleosido análogo tomado oralmente cada día. El VIH desemejante, el tratamiento exitoso de la hepatitis C puede tener como resultado el espacio libre vírico. La meta principal del tratamiento es una respuesta sostenida de virologic, cuándo VHC se queda indetectables seis meses después de la terminación de la terapia. Más de 85% de personas que ha logrado una respuesta sostenida de virologic se queda libre de VHC cinco años después de la terminación de la terapia. Las metas secundarias del tratamiento incluyen normalización de enzimas de hígado y mejora en la inflamación de hígado y fibrosis.

El tratamiento de la hepatitis C sólo consigue acerca de la mitad de personas con la hepatitis C. Varios factores influyen el resultado del tratamiento, inclusive genotipo de VHC y carga vírica, la posición del VIH, la carrera, la edad, y el peso del cuerpo. Los datos de tres ensayos esenciales de co-infección, ACTG A5071, HC02 (RIBAVIC) de ANRS y el APRICOT (Ensayo Internacional de Pegasys y Ribavirina para la Co-Infección por VIH/VHC) de Roche son esperados luego este mes. Los datos preliminares de A5071 y RIBAVIC indican esa interferóna pegilada aparece ser más efectivo que interferón no pegilada en pacientes coinfectadas después que ambos 24 y 48 semanas del tratamiento, pero la respuesta valoran se queda más bajo que esos informado en ensayos de tratamiento de monoinfección de VHC.

La interferóna pegilada y ribavirina tienen varios efectos graves del lado, inclusive la depresión, la anemia, y neutropenia. Algunos de estos lado realizan la superposición con síntomas de la enfermedad del VIH y efectos de lado de ciertas medicinas del VIH. Las interacciones potencialmente peligrosas de la droga entre ribavirina y otros análogos de nucleosido—notablemente ddI (Videx) y d4T (Zerit)—han sido también documentado.

Las personas co-infectadas a menudo experimentan los efectos severos del lado durante el tratamiento de VHC, haciendo la adherencia difícil. En ensayos de tratamiento de VHC—donde controlando y la administración de efectos de lado y acontecimientos adversos es generalmente la mayoría de las tasas de la vigilante—drop fuera han sido altas. En ANRS HC02, sólo 224 de una original 416 completaron 48 semanas del tratamiento. Los acontecimientos adversos severos—los efectos psiquiátricos del lado, la asepsia, la pulmonía, el fracaso hepático, pancreatitis y hiperlactatemia agudos—fueron informados entre 23% del grupo de la interferóna pegilada, y 19% del grupo de la interferóna, y cuatro personas murieron durante el estudio.

La eficacia de suboptimal y tolerabilidad de la terapia de VHC hacen no espera el momento oportuno bien para personas co-infectadas para quién VHC ha llegado a ser un mayor médico concierne. La hepatitis C es predominante entre personas con el VIH en los Estados Unidos y Europa. En los Estados Unidos, aproximadamente 25% de personas VIH-positivas coinfectadas con la hepatitis C. Entre los que atribuyen su VIH al uso de la droga de la inyección, VHC es mucho más predominante: tanto como 90% son coinfectados. La infección del VIH acelera progresión de enfermedad de VHC, aumentando el riesgo para desarrollar la cirrosis, para carcinoma de hepatocellular, y para el fracaso de hígado. Resultar final del teatro de enfermedad de hígado del co-infección de VHC ha llegado a ser una causa delantera de la muerte entre personas VIH- positivas en el mundo en vías de desarrollo.

Las personas co-infectadas y sus clínicos deben pesar las opciones actuales del tratamiento de VHC contra la inmediación de la necesidad para el tratamiento. Sobre el término corto, hasta que las terapias nuevas lleguen a ser disponibles, los investigadores y los clínicos tratan de optimizar los resultados del tratamiento de VHC entre personas co-infectadas por varias estrategias, que incluye extendiendo la duración de la terapia por un adicionales seis meses, utilizando los factores del crecimiento en vez de reducciones de dosis para manejar la anemia del ribavirina y neutropenia de la interferóna pegilada, y de utilizar la terapia de la inducción con interferón de alto-dosis. Para no-contestadores de virologic, los investigadores exploran si la terapia a largo plazo de la conservación con la interferóna pegilada de bajo-dosis puede prevenir progresión de la enfermedad de hígado. Sobre el término más largo, las mejoras en el tratamiento de VHC requerirán las drogas con un o más de las características siguientes:

• Más efectiva: un mejor probabilidad de lograr una respuesta virologica sostenida, especialmente en personas al riesgo alto para progresión de enfermedad (personas con VIH, personas con fibrosis o cirrosis avanzados)
• Efectiva a través de todos grupos: terapias que trabajarán mejor en los que son menos probables de responder a terapias actuales, tal como Afroamericanos y personas con genotipo de VHC-1
• Efectiva como terapias de segundo-línea: terapias que trabajarán para ésosa la terapia previa de VHC
• Mejor toleradas con menos o más benignos efectos secundarios
• Beneficiosa al hígado: terapias que paran o disminuin la inflamación del hígado y la progresión de fibrosis, aún en la ausencia de respuestas virales sostenidas
• Alta barrera genética a la resistencia: terapias que demoran o previenen la salida de virus resisente
• Administración facil: terapias que no requieren inyección o el curso de tratamiento a largo plazo (> 1 año) elimina la necesidad para la interferóna y/o ribavirina

Mientras no sola droga puede encontrar todos estos criterios, las combinaciones de drogas nuevas últimamente pueden traer las mejoras dramáticas en la eficacia y tolerabilidad del tratamiento de VHC. Al igual que con el VIH, el tratamiento de la combinación se quedará el estándar, desde que la resistencia virala la mayoría de las terapias de la solo-droga es probable. En el futuro próximo, alguna droga nueva necesitará ser utilizado en la combinación con la interferóna pegilada (y, a veces, ribavirina) hasta que agentes bastante nuevos estado disponibles para combinaciones novedosas.

Los tratamientos antivirales, nuevos y muy emocionantes concentran en VHC directamente inhibiendo las proteínas víricas tales como la proteasa de la hepatitis C y enzimas de polímerase. Este enfoque refleja el desarrollo de antiretroviraless utilizó en el tratamiento del VIH. Las formas altearntivas de interferón y ribavirina, junto con otras drogas de immunomodulatory, son también en desarrollo. Sin embargo, las estrategias apuntaron a estimular el sistema inmune para luchar VHC puede es teóricamente menos efectivo en personas con respuestas inmunes dañadas debido a la infección del VIH.

Una clase nueva de VHC endroga: inhibidores de la proteasa de serine Muchas compañías han seguido las drogas diseñaron para inhibir la enzima de la proteasa de serine de VHC, basado en el éxito de inhibidores de la proteasa en el tratamiento del VIH. Al igual que con el VIH, el virus de la hepatitis C codifica una enzima de la proteasa esencial para la réplica vírica. Sin embargo la proteasa de VHC tiene probado un objetivo más difícil debido a la forma de la molécula. Mientras muchos recintos han demostrado la eficacia antiviral en vitro, pocos se han cambiado a los estudios humanos.

El entusiasmo temprano se engendró de informes de prueba de concepto en el inhibidor de la proteasa de serine, BILN-2061, de Boehringer Ingelheim. En la fase pequeña que estudio, BILN-2061 VHC reducido la carga viralpor 2-3 troncos durante dos días del tratamiento en personas con genotipo de VHC 1. A pesar de estos resultados prometedores, Boehringer Ingelheim ha parado temporalmente el desarrollo de BILN-2061, la evaluación pendiente de datos animales de toxicidad. Después de cuatro semanas de BILN-2061 en dosis mucho más más altas que esos utilizado en humanos, los monos desarrollaron lesiones cardiacas. Ningunas toxicidades semejantes han aparecido en humanos sobre intervalos más cortos de dosing, aunque los datos a largo plazo de la seguridad no se han informado.

Dos otros inhibidores de la proteasa de VHC se han cambiado al desarrollo clínico temprano. En medio-2004, Vertex abrirá una fase yo estudio de su inhibidor de la proteasa de serine de VHC, VX-950. Según el en vitros datos del Vertex, VX-950 son activos contra VHC que ha desarrollado la resistencia a BILN-2061 (y viceversa, según BI). Schering tiene un inhibidor todavía innominado de la proteasa de VHC en la fase temprana que investigo. Otras compañías desarrollan VHC inhibidores de la proteasa de serine, pero ninguno ha entrado probar en humanos.

Varias otras drogas en el desarrollo concentran en otros aspectos de réplica de VHC, tal como el VHC polímerase ARN-dependiente de ARN (aproximadamente análogo al VIH transcriptase inverso). Productos Farmacéuticos de Idenix tienen un inhibidor oral de polímerase de VHC, NM283, en la fase I/II. Una fase el ensayo I/II del VHC inhibidor oral de polímerase de Rigel, R803 abrirá en medio-2004. El Japón Tabaco desarrolla dos inhibidores orales de polímerase de VHC, JTK-109 y JTK-003. En Japón, JTK-003 se ha cambiado a la fase II; ambos endrogan están en la fase que estudio fuera de Japón. Varias otras compañías tienen los recintos en el desarrollo pre-clínico.

Otras estrategias concentran en el ARN de VHC antes que las proteínas víricas. El lazo de oligonucleotides de Antisense al ARN de VHC y previene la síntesis del VHC las proteínas víricas. Productos Farmacéuticos de Isis han desarrollado ISIS-14803, un oligonucleotide inyectable de antisense. El inicial sincroniza los estudios II han demostrado la seguridad y la eficacia. ISIS-14803 son evaluados en no-contestadores a la terapia previa de VHC con la interferóna pegilada y ribavirina; participantes de ensayo recibirán las tres drogas.

Las drogas para reemplazar o potentiar a ribavirina
Viramidine es una en pro de-droga de ribavirina que llega a ser activo en el hígado. La anemia, mayor toxicidad dosis-limitando de ribavirina, no puede ocurrir de tal frecuencia con viramidine tanto como con ribavirina, porque menos de la forma activa de viramidine entra los glóbulos rojos. A finales de 2003, Productos Farmacéuticos de Valeant (anteriormente ICN) abrió VISER1 (la Seguridad y la Eficacia de Viramidine vs. Ribavirina), una fase intearncional III estudio de 1,000 personas, combinando de la alfa-interferóna-2b pegilada con ribavirina o viramidine. Otra fase intearncional III estudio, VISER2, combinando la alfa-interferóna-2b pegilada con ribavirina o viramidine, se espera abrir en medio-2004.

Ribavirina puede funcionar parcialmente como un dehidrogenase de IMPDH (inosine-5'-monophosphate) inhibidor. La inhibición de IMPDH puede ayudar la producción del bloque VHC disminuyendo los niveles de triphosphate de guanosine, uno de los cuatro componentes esenciales de hilos de ARN. Otros inhibidores de IMPDH pueden trabajar en la sinergia con ribavirina, aumentando sus otros efectos antivirales. El inhibidor oral de IMPDH del Vertex, merimepodib, entrará la fase III en 2004. Se utiliza en la combinación con la interferóna pegilada y ribavirina.

Immunomodulatores
Varias drogas que pueden alterar o pueden aumentar las respuestas inmunes son abajo investigación como tratamientos de VHC. En general, los recintos con propiedades immunomodulatorias pueden tener las consecuencias inesperadas o involuntarias en personas con el VIH, o perjudicial o benigno. Los efectos de immunomodulators se deben evaluar con cuidado en personas co-infectadas.

Zadaxin, o timosin-alfa, es un péptido sintético inyectable basado en substancias encontró en extractos de glándula de timo. Puede aumentar las respuestas inmunes por varios mecanismos. Zadaxin no se ha aprobado como parte de la terapia de la hepatitis C en los Estados Unidos ni Europa, aunque se habido aprobado en otros países. Actualmente, sincroniza III estudios evalúan las respuestas al tratamiento con la interferón alfa-2a pegilada, con o sin thimosin-alfa, en no-contestadores.

Isatorbine, una droga inyectable de Productos Farmacéuticos de Anadys, saca las respuestas inmunes innatas (las células naturales de asesino, la interferóna-esparta y el factor de necrosis de tumor) vía Toll-like receptor-7, un receptor de glóbulo blanco. Sincronice los ensayos II que combinan isatorbine con la interferóna se planean para 2004, como son la fase yo estudios de una en pro-droga oral de isatorbine, ANA 971. Productos Farmacéuticos de Coley recientemente iniciado sincronizan yo estudios de Actilon, una droga que estimula los efectos semejantes concentrando en receptor Toll-like-9.

Un dihidrochlorida (Ceplene) inyectable de la histamina de Productos Farmacéuticos de Máxima puede proteger y poder estimular las células inmunes de sistema. Una fase el estudio II en Europa y el Canadá se ha matriculado 302 no-contestadores a la terapia previa del interferón y la ribavirina. Este ensayo comparará la eficacia de la interferóna pegilada alfa-2b y la ribavirina con o sin dihidrochlorida histamina.

Prevenir la infección recurrente después de transplante Dos enfoques novedosos se evalúan en recipientes de trasplante de hígado, como la hepatitis C casi siempre vuelve a ocurrir después transplante. Hepex-C, un anticuerpo infundible de monoclonal hecho por Productos Farmacéuticos de XTL, concentra en las proteínas de sobre de VHC. Si exitoso, este enfoque neutralizará el virus antes infecta las células. Hepex-C ha entrado la fase los estudios II en recipientes de trasplante de hígado. Civacir, una inmunoglobulina infundible de VHC hecha de la sangre anticuerpo-positivo aunada, se evalúa en un NIAID patrocinado sincroniza el ensayo I/II. Las inmunoglobulinas se han utilizado para prevenir la hepatitis B recurrente en recipientes de trasplante de hígado.

Vacunas
Varios candidatos terapéuticos de la vacuna están en el desarrollo. Chiron y CSL Ltd. tienen una vacuna terapéutica en la fase yo, y Intercell hemos lanzado un estudio multi-central de dosis-recorriendo para su vacuna terapéutica en Europa. Innogenetics ha completadoa la fase pequeña los estudios II de su candidato de vacuna y planea un más grande, placebo-controlado sincroniza el estudio II en 150 no-contestadores. Si vacunación terapéutica resulta un enfoque exitoso en el monoinfección de VHC, la eficacia en personas VIH-positivas necesitará ser evaluado.

Los desafíos en el desarrollo de terapias para VHC Muchos recintos adicionales están en el desarrollo pre-clínico, y en los enfoques nuevos, tal como interferencia de ARN, aparece prometer. Sin embargo, algunos de estas drogas nunca lo pueden hacer en ensayos humanos, y los otros pueden tomar años para desarrollar.

Actualmente no ensayos están abiertos a participantes VIH-positivos. El diseño de ensayos clínicos a menudo restringe la participación a esos muy probable de mostrar las respuestas buenas al tratamiento. Las personas con el VIH pueden estar en las medicinas cuyas interacciones con una droga nueva no se han estudiado. Los efectos de síntomas o lado que una persona VIH- positiva puede experimentar durante un ensayo clínico podrían estar debido a la terapia antiretroviral y medicinas concomitantes, la enfermedad del VIH él mismo, o la droga de investigational VHC, así complicando la evaluación del perfil de la seguridad de la droga nueva. Además, las personas con el VIH comprenden acerca de 10% de todas personas con la infección crónica de la hepatitis C en los Estados Unidos, un mercado relativamente pequeño. Sin embargo, personas co-infectadas componen una proporción más grande de ésos en la mayoría de las necesidades del tratamiento de VHC debido al riesgo aumentado de progresión de enfermedad. Muchos no tendrán el lujo de diferir el tratamiento hasta que más datos llegarán a ser disponibles cuando una droga nueva de VHC recibe la aprobación Dirección de Alimentos y Drogas de EE.UU.

Los ensayos de terapias actuales en personas co-infectadas han abierto años después de estudios esenciales de tratamiento de monoinfección utilizaron para la aprobación Dirección de Alimentos y Drogas de EE.UU. Esta situación ha dejado personas co-infectadas y a sus médicos sin una base sólida de la evidencia para hacer las decisiones del tratamiento en los tres años desde que las primeras interferóna pegilada alcanzaron el mercado. Esta pauta no debe continuar; personas co-infectadas deben ser incluidas en ensayos de tratamiento de VHC tan pronto como estudios de seguridad y dosis-hallazgo se han completado.

Varios asuntos relacionados al desarrollo y la aprobación de terapias nuevas de VHC requieren la atención:

Los abogados para VHC y el VIH necesitan ensanchar su foco sobre el desarrollo de la droga de VHC, y en el trabajo con compañías y la Dirección de Alimentos y Drogas de EE.UU. en planes de desarrollo y requisitos de aprobación. ø