Esto se puede tratar de las incertidumbres sin resolver sobre cómo integrar el amprenavir en practica clínica—con su carga amenazadora de la píldora (16 por día), los efectos secundarios menos que ideales (sobre todo gastrointestinal y erupción) de piel, interacciones con otros agentes comúnmente usados y su perfil mediocre de eficacia.

Los únicos dos estudios importantes sobre interacciones "droga-droga" cumplidos desde su licensura en 1999 (cuales tomaron más de dos años para cumplir) son para la metadona y los contraceptivos orales.

Ahora llega en la escena un amprenavir reformulado como el "fos" amprenavir. Conocido entre especialistas "wonk" de tratamiento por pedacitos de su nombre del código de Vertex, "908," el PI más aseado de GlaxoSmithKline esta considerado como ocasión a birlar un poco mas del mercado proteasa de la competencias Abbott, Agouron y Merck. No desemejante del desarrollo y de aprobación precipitada de su precursor, la investigación clínica sobre fosamprenavir (Lexiva, pues será puesta) está careciendo semejantemente—por lo menos según los autores del informe oficial de TAG en esto el diecinueveavo antirretroviral, esperado ser aprobada para el momento en que llegue al kiosco este numero. Para los autores, Rob Camp y Heidi Nass, la droga nueva pide las preguntas usuales.

¿Cómo debe ser utilizado el fosamprenavir?
En las pautas públicas del servicio médico de julio 2003 para el uso de los agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por VIH-1, el amprenavir se recomienda (y sola cuando está alzado con el ritonavir) como solamente inhibidor de proteasa alternativo.

Dos de los tres estudios hechos—Solo y Context—han demostrados claramente que el fosamprenavir, como el amprenavir sí mismo, es más potente cuando está alzado con el ritonavir. No vemos ninguna razón de aprobar otro inhibidor de proteasa mediocre sin el requisito para la co-administración de ritonavir.

¿Es el fosamprenavir eficaz?
En todos los estudios hasta hoy, esta droga se ha visto como inhibidor de proteasa mediocre. En palabras del diseño de ensayo, ha sido visto como non-inferior como (¿tan potente como?) nelfinavir en el estudio Neat, aunque no sea non-inferior (¿inferior?) a lopinavir/ritonavir en el estudio Contexto. La estrategia del desarrollo del patrocinador utilizó diseños de la non-inferioridad, con un análisis estadístico de AAUCMB [lengua bioestadistica para el área promedia debajo de la curva menos baseline: véase su manual wonk de bioestadistica, versión 6.0].

¿El análisis de AAUCMB esconde una gran tasa de discontinuación?
Todos los estudios tenían índices significativos de discontinuación (aproximadamente 30% en los mejores grupos).

Fosamprenavir ha sido analizado en poblaciones avanzado pero naïve o población menos avanzada pero experimentada—pero no en una población no avanzada, ni ha habido una comparación directa ("head-to-head") con el amprenavir o un programa del acceso ampliado de cualquier tipo.

Co-administrado con el ritonavir, el fosamprenavir es más potente clínicamente y virológicamente. (en Context, de los pocos que fallaron virológicamente en el grupo fosamprenavir/r, era debido a la resistencia de NRTI—no por resistencia de PI.)

¿Cuáles son las ventajas de fosamprenavir?
Desemejante de amprenavir, el fosamprenavir no tiene efectos secundarios gastrointestinales importantes, reduciendo del aproximadamente 70% a 5-9% (grados 2-4). Fosamprenavir también consigue marcas mejores que su precursor con respecto a la erupción de piel, con incidencia en 2-7% con respecto al aproximadamente 27% con el amprenavir. Las anormalidades del laboratorio no alcanzan el 2% en 24 semanas.

La carga de píldora para el fosamprenavir (una dos veces al día) se reduce grandemente del amprenavir (ocho dos veces al día), porque es más soluble en agua. Ahora está en línea con la cuenta píldora de la mayoría de inhibidores de proteasa. (¡No debe olvidarse la piladora adicional de ritonavir con cada administración!)

¿Cuáles son los riesgos de fosamprenavir?
La ausencia de un programa de acceso ampliado para el fosamprenavir puede dejar a la comunidad en una desventaja sobre la determinación del producto en vida real. La falta de datos que comparan el fosamprenavir al amprenavir plantea muchas preguntas con respecto a la bioequivalencia, no lo más menos posible en la panoplia de interacciones droga-droga.

Preocupa a la comunidad grandemente que como droga del sulfa, el uso de fosamprenavir necesita ser supervisado cuando está administrado con otras drogas del sulfa y es prohibido en personas con alergias de sulfa.

Problemas de la depresión y de animo asoman alrededor de 5% y están de preocupación especial. Los desórdenes del dolor de cabeza y del sueño son también más altos que con el amprenavir.

¿Quién beneficiará de fosamprenavir?
Hay muchos aspectos mal definidos de esta droga, incluyendo interacciones, efectos secundarios y resistencia, que habrían sido aclarados por programa del acceso ampliado. Los generosas programas del acceso ampliado para el amprenavir, que intentó estudiar cuestiones de la lipodistrofia y del doble PIs, fueron abandonados en el programa de desarrollo de fosamprenavir.

Impulsamos GSK y Vertex a poner precio "costo neutral" a fosamprenavir con respeto al Kaletra (lopinavir/r) para dar acceso al numero de gente lo más grande.

¿Cuál es desconocido sobre (o que falta de) el uso de fosamprenavir?

• Influencia de género en eficacia, efectos secundarios y toxicidades
• Influencia de raza en eficacia, efectos secundarios y toxicidades
• Dosificación pediátrica
• Formulación líquida
• La importancia clínica de la mutación I50V/L
• Dosificación una vez diariamente contra dos veces al día

La resistencia
La mutación I50V y otras en las posiciones 10, 20, 36, 73, 82, 90 de la proteasa fue asociada individualmente a una débil respuesta virológica al amprenavir. La mutación de inserciones 459 fue asociada a una disminuida respuesta virológica y era más frecuente cuando la mutación V82 estaba presente. En otro análisis, el impacto de la mutación de inserciones 459 seguía siendo significativo (después del ajuste para los factores de la respuesta virológica) en NARVAL, un estudio francés, y en las mutaciones de proteasa ligadas a una respuesta.

Estos resultados sugieren que las inserciones en la región p6 del gene del VIH-1 gag puedan afectar la respuesta virológica en pacientes altamente pretratados quienes reciben un régimen basado por amprenavir.

En los estudios Neat y Solo, la aparición de resistencia fue examinada por ViroLogics vía analices genotípicos y fenotípicos del virus de todos los individuos con ARN VIH > 1.000 copias/mL en dos visitas consecutivas entre las semanas 12 y el final del estudio.

En el estudio Neat, las mutaciones características de resistencia al fosamprenavir fueron detectadas en virus a partir 5 de 29 (el 17%) de individuos tratados por fosamprenavir e incluidos la mutación I54L/M, V32I + I47V y M46I. Las mutaciones observadas con otros inhibidores de proteasa (D30N, I54V, V82, L90M) no fueron observadas con el fosamprenavir. Mutaciones seleccionadas por nelfinavir (como D30N, N88D/S, o L90M) fueron detectadas en 6/26 (el 23%) de los individuos tratados por nelfinavir.

En el estudio Solo, no se observó ninguna selección de resistencia del por fosamprenavir/ritonavir en los 31 individuos analizados. Por contrasto, la aparición de resistencia con nelfinavir era mayor, con D30N y/o L90M detectados en 20/55 (el 36%) de los individuos tratados por nelfinavir. La ausencia de la selección de resistencia a través de 48 semanas en el grupo trató por fosamprenavir/ritonavir contraste llamativamente con el visto de resistencia cuando fosamprenavir se utiliza sin ritonavir (como en el estudio Solo). Claramente, ésta es otra razón de recomendar el uso de fosamprenavir solamente cuando está alzada con ritonavir.

Resistencia Cruzada
Las mutaciones tempranas de amprenavir no pueden conferir inicialmente cruz-resistencia al otro PIs, pero la acumulación subsecuente de mutaciones adicionales confiere amplia cruz-resistencia a la clase entera de inhibidores de proteasa.

Los aislantes VIH resistentes al fosamprenavir se han seleccionado in vitro. Y los analices genotípicos de estos aislantes no han demostrado mucho, ¡aunque la droga ha estado disponible por cuatro años! Esto es simplemente inaceptable.

¿Qué sigue siendo desconocido?

1. Amprenavir se define como clase C para el embarazo; es decir, tiene paso placentario desconocido. Cuatro años enteros después de la aprobación, GSK no ha terminado estudios animales a largo plazo de la cancerígenosidad sobre amprenavir—ni incluso fosamprenavir. Creemos firmemente que el fosamprenavir se debe ser estudiado y categorizado para el uso en mujeres embarazadas.

2. Tres estudios del ACTG estaban en lugar a la hora de la aprobación acelerada para amprenavir. Uno de ésos tuvo que cerrarse debido a ediciones importantes de la interacción, mientras que otro no podría reclutar suficientes números de voluntarios del estudio. Los resultados del tercer estudio nunca se han publicado completamente. La comunidad espera que todos los estudios de Fase IV serán marcado por mas transparencia y una mejor definición—por ambos ésos ya comenzados así como ésos solicitados en nuestro informe detallado.

3. Las formulaciones pediátricas necesitan ser ideadas y ser estudiadas en recién nacidos e infantes.

4. Fosamprenavir/ritonavir contra atazanavir/ritonavir (QD) en diversas poblaciones a ayudar a definir mejor el uso de fosamprenavir/ritonavir en el mundo cotidiano.

5. Otro estudio en paciencias avanzadas: fosamprenavir/ritonavir contra tipranavir/ritonavir contra lopinavir/ritonavir (todos dos veces por día ) seria muy útil.

6. Un estudio farmacokinetico (PK) en personas de diversas etapas de debilitación hepática debe ser hecho.

7. ¿Cuál es la significación del I50L y del hipersusceptiblidad.

8. Los estudios ACTG 5015 (envejecimiento y enfermedad acelerada) y 5073 (un estudio de TOD) se alistan completamente y deben divulgar resultados pronto.

No podemos decir si el fosamprenavir es eficaz en poblaciones específicas porque los datos estratificados no se han hecho disponibles. Fosamprenavir no se ha sido estudiado "cabeza frente cabeza" con el amprenavir, ni ha habido un programa del acceso ampliado. El descuido del FDA de la fase IV, según lo implicado previamente, es un tigre desdentado. Las empresas acuerdan hacer ensayos con el FDA, y se recuerdan ad infinitum que necesitan ser hechas; si no son, el FDA puede tirar de una droga del mercado. Esto nunca ha sucedido en la historia del VIH. Fosamprenavir es la diecinueveavo droga contra VIH que se aprobará. ¿Es hora de comenzar a quitar de mercado las drogas aprobadas del VIH cuando las comisiones de la fase IV no se han honrado? ø

Hace años, Merck dio a conocer que Emilio Emini, líder del programa de inhibidores de proteasa de esta farmacéutica, supervisaría toda la investigación sobre vacunas en la compañía. Al mismo tiempo, algunos reportes sugirieron que este gigante farmacéutico ha decidido dedicar recursos corporativos adicionales y atención a su programa de vacunas del VIH. Apenas meses mas tarde, en Septiembre, Chiron anunció que había contratado a Margaret Liu (antigua directora del programa de vacunas de ADN de Merck) para encabezar su programa de investigación de vacunas.

Vacunas de ADN
Las vacunas de ADN son creadas insertando uno o mas genes del patógeno en estudio dentro de una pieza de ADN que funciona como "vector." El material genético puede entonces ser infectado directamente dentro de tejido muscular, a pesar que otros tipos de administración están siendo estudiados. El esfuerzo por una vacuna de ADN en Merck está basado en un acuerdo de licencias con Vical, una compañía biotécnica establecida en San Diego. En un experimento con tres chimpancés en la Universidad de Pennsylvania el año pasado, un tipo de vacuna (dual plasmid) basado en ADN de VIH parece haber inducido respuestas de ambos: anticuerpos neutralizantes y linfocitos T citotóxicos (CTL) que resultaron protectivos contra el reto heterologo.

Antes del experimento de la Universidad de Pennsylvania, vacunas de ADN no habían mostrado inducir respuestas protectoras en modelos de chimpancés. (N.B. Los monos fueron inmunizados ocho veces antes de ser retados y el virus usado en el reto fue de la cepa del laboratorio de MN—que esta relacionado estrechamente al de la cepa del laboratorio SF2 usado para producir la vacuna.)

En general, inmunización genética con "ADN desnudo" parece capaz de inducir respuestas decentes de CTL, pero las respuestas de anticuerpos generadas por este método son relativamente débiles. Por esto, una nueva estrategia de varios equipos de investigadores, incluyendo el de Merck, es la de vacunar con ADN y luego estimular con una proteína de envoltura de VIH la cual puede inducir altos niveles de anticuerpos neutralizantes, a pesar de que algunos expertos en vacunas cuestionan la efectividad de los anticuerpos generados por proteínas de envoltura recombinantes.

Vacunas basadas en avipox y vaccinia
Igual que las vacunas basadas en ADN, los vectores vacuna provenientes de avipox (como el canarypox) son razonablemente exitosos generando buena inmunidad celular contra el VIH pero son mas bien pobres inmunógenos para la estimulación de una respuesta de anticuerpos efectiva. Kent Weinhold de la Universidad de Duke, resalta que la actividad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) es estimulada en solamente 50% de aquellos recibiendo la vacuna de estimulación primaria combinada del (ALVAC vCP205) del canarypox y gp120—y que menos del 12% mantienen esta actividad de CTL por mas de un año. Viendo el lado positivo, las respuestas de CTL que fueron generadas fueron capaces de neutralizar células infectadas con muchos diferentes sub-tipos de VIH. Weinhold sospecha que las técnicas en uso actualmente para expandir y medir CTL en recipientes de vacunas pueden no estar detectando todos los CTL que están siendo generados. Un ensayo Fase II de estímulo con el vCP205 de Mérieux y gp120, con 420 pacientes, acaba de comenzar.

Adicionalmente al uso de virus de canarypox como vector, virus de vaccinia (cowpox) también han sido utilizados. Uno de los principales inconvenientes con un vector vaccinia es que las personas que hayan recibido inmunizaciones contra el sarampión durante la infancia son candidatos probables de tener memoria inmunológica contra la vacuna.

En la Universidad de Washington, investigadores reportan que seis monos fueron protegidos contra retos intravenosos con VIHS después de ser inmunizados con un vector vaccinia expresando el env del VIH seguido por estímulos con gp120. Investigadores suecos trabajando con una vacuna basada en vaccinia similares, por el contrario, reportaron poca protección en contra de reto a través de mucosas, que refleja mas precisamente la ruta de transmisión predominante en el mundo.

Candidatos a Vacunas Vivas Atenuadas
Una racha de actividad alrededor de las vacunas de VIH vivo atenuado comenzó el pasado otoño cuando la Asociación Internacional de Médicos en Cuidado del SIDA (IAPAC), establecida en Chicago, anunció que mas de 50 individuos se habían presentado voluntariamente a participar en un estudio de una vacuna viva atenuada (cuyo apodo "delta-4" se refiere a que la vacuna contiene VIH vivo con cuatro genes suprimidos: nef, vpr, vpu y el factor de transcripción del sitio de enlace: "factor nuclear-B") de Ron Desrosiers de la Escuela Médica de Harvard. Desrosiers y otros equipos de investigación han mostrado que vacunas vivas atenuadas de VIS podrían proveer una impresionante protección en monos.

No obstante, preocupación acerca de la seguridad de las vacunas atenuadas comenzó a acumularse cuando reportes mostraron que monos recién nacidos y adultos habían desarrollado SIDA simiesco a causa de las vacunas. Por otro lado, al menos cuatro grupos separados de investigadores han reportado monos que muestran señales de inmunosupresión después de recibir una vacuna de VIS vivo atenuado. Los monos recibieron VIS con supresiones en el gen nef (delta-nef) o en tres genes, incluyendo nef (delta-3). El reporte inicial de que la vacuna delta-3 podía causar SIDA en monos recién nacidos fue dado hecho en 1995 por Ruth Ruprecht de Dana-Farber. Estos reportes guiaron a algunos investigadores, incluyendo a Anthony Fauci del NIAID y Barry Bloom del Comité de Consejo sobre vacunas de ONUSIDA, a declarar públicamente que los estudios de vacunas vivas atenuadas en humanos serían prematuros. Esto no ha aminorado lo mas mínimo la determinación de tres separados grupos para lanzar ensayos de una vacuna como esta en humanos. Adicionalmente al equipo de IAPAC, John Sullivan de la Escuela Médica de la Universidad de Massachusetts ha propuesto un estudio de la vacuna delta-4 en pacientes terminales de cáncer con tumores sólidos no tratables. De acuerdo a Sullivan, dado que pacientes terminales de cáncer tienen sistemas inmunitarios competentes con contéos normales de CD4, se podría obtener información importante de este ensayo. Un ensayo como este sería un "excelente preludio al lanzamiento de un pequeño estudio en humanos saludables voluntarios" defiende Sullivan.

La vacuna de Mills va a ser producida en masa a partir de clones moleculares infecciosos haciendo una réplica de ADN de material genético del virus de la población de Sidney y usándolo como una vacuna. En contraste al VIH vivo que IAPAC está proponiendo, Mills cree que ADN infeccioso será menos costoso de producir, almacenar y administrar. (Una vacuna viva, como la propuesta por IAPAC, debe producirse en cultivos de laboratorios conteniendo células vivas bien caracterizadas, explica Mills.El único enfoque factible para producir grandes cantidades de VIH consistentemente es usar líneas de células humanas "transformadas." Pero en el pasado, el FDA ha sido renuente de aprobar el uso de esta líneas de células T transformadas para la producción de vacunas humanas.) "Si una estrategia de vacuna de VIH vivo atenuado va a ser practica en los países en desarrollo," explica Mills, "tendrá que utilizar el enfoque de la construcción de ADN." Ensayos humanos de la vacuna australiana podrían empezar a finales de 1998.

En contra de lo que podría describirse como un sentido renovado de interés en el desarrollo de vacunas de VIH, se mantienen significantes obstáculos científicos. Muchos conocedores de la materia admitirán abiertamente que "Todavía no tenemos las herramientas indicadas" para desarrollar una vacuna de VIH efectiva. "Al mismo tiempo," afirman algunos, "es veraz (históricamente) el decir que no sabemos—en detalle—como funciona ninguna vacuna."

De ese modo, mientras la competencia científica desde los enfoques basados en los laboratorios y los empíricos continua, es quizás notable que ensayos Fase I y Fase II de vacunas avanzan en Tailandia, Uganda, Brasil y, muy interesante, en Cuba, donde el Centro de Genética y Biotecnología ha empezado recientemente un estudio Fase I de un candidato construido llamado TAB9, una vacuna basada en proteínas recombinantes de diferentes regiones de la espiral V3.

En un cándido reconocimiento de la competencia de intereses de carrera y comerciales que frecuentemente conducen las decisiones en los desarrollos de vacunas, se dice que los regímenes actuales de estímulo primario y proteínas solubles van a fallar. Todavía, en contra de toda la sofisticada genética molecular, hay aquellos que alegan que la mejor forma de encontrar una vacuna para aniquilar la epidemia mundial podría ser simplemente lanzar el mejor candidato en un ensayo a gran escala con humanos. Y si los apasionados defensores del enfoque de vacuna viva atenuada consiguen su camino, podrían ser los primeros, a pesar de los riesgos de seguridad a largo alcance.

Las señales mas claras de la infección con el VIH y del SIDA son un deterioro gradual del sistema inmunológico y el subsiguiente desarrollo de infecciones oportunistas que debilitan y eventualmente mata a los infectados con el virus. El deterioro del sistema inmunológico en la infección con el VIH es cualitativa y cuantitativa. Mucho antes del agotamiento del número absoluto de células T CD4+, comienzan a aparecer deficiencias funcionales en la habilidad del sistema inmunológico para responder apropiadamente al VIH y a patógenos comunes.

Este desarreglo de la respuesta inmunológica es una parte importante de la patogénesis de la enfermedad. Este deterioro del sistema inmunológico, en particular la habilidad de las células T CD4+ de proliferar y producir citokinas en respuesta al reto antígeno del VIH y de patógenos oportunistas como el citomegalovirus (CMV), es el tema de dos recientes documentos. Estos estudios tocan el tema desde un ángulo específico: viendo los casos en los cuales la función inmunológica se mantiene durante la enfermedad del VIH.

Explorando estas circunstancias especiales, ambos papeles proveen pistas acerca de como podríamos restaurar el sistema inmunológico en personas con VIH y contrarestar el virus. El primer estudio, de un equipo de investigadores bajo la dirección de Bruce Walker en el Hospital General de Massachusetts en Boston, analiza las respuestas de las células T CD4+ específicas del VIH en sobrevivientes de largo plazo a la infección con el VIH. Estos sobrevivientes de largo plazo han estado infectados hasta por 18 años, tienen números normales de CD4+ y cargas virales indetectables, no han mostrado progresión clínica de la enfermedad y nunca han estado en terapia antiretroviral.

Generalmente en la infección con el VIH, las respuestas de células T CD4+ específicas del virus son bajas o inexistentes. Esto puede ser porque las células CD4+ específicas del VIH son aniquiladas durante la infección inicial, al ser las primeras llamadas a combatir el invasor viral. Sin embargo, en modelos (con ratones) de infección viral crónica, una vigorosa actividad de las células T CD4+ es importante para mantener una respuesta inmunológica efectiva. Basado en esta evidencia, el equipo de Walker quiso ver si los sobrevivientes a largos plazos de infección con el VIH tenían respuestas inusuales de células T CD4+. Su corazonada fue correcta.

El grupo de investigadores de Massachusetts encontró respuestas proliferativas fuertes de CD4+ específicas del VIH y la concomitante producción de citokinas anti-VIH por células CD4+ específicas del VIH en sobrevivientes a largos plazos de infección con el VIH. El grupo de Walker también consiguió que la mas fuerte respuesta proliferativa específica contra el VIH esta relacionada con las mas bajas cargas virales en el grupo en estudio (aunque esta correlación no se pudo mantener en un segundo grupo analizado). Muchos de estos individuos tenían también vigorosas respuestas de anticuerpos y de célula T citotóxicas—otro signo de que sus sistemas inmunológicos podrían estar conteniendo el virus.

Después de establecer la importancia de la respuesta proliferativa de CD4+ en el control de la infección con el VIH, el equipo de Walker buscó como poder reproducir este fenómeno en personas recientemente infectada con el virus. Iniciando potente terapia antiretroviral durante la infección primaria, el equipo de Walker fue capaz de generar fuertes respuestas proliferativas al VIH en sus pacientes. Probablemente, esto se logró rescatando de la muerte células T CD4+ específicas al VIH, durante la alta viremia asociada con esta fase de la enfermedad.

Sin embargo, ha sido mostrado en otros estudios que los individuos que inician terapia antiretroviral tarde en el curso de la enfermedad generalmente no son capaces de recuperar vigorosas respuestas específicas contra el VIH, probablemente porque han perdido estas células T CD4+ específicas al VIH durante la infección primaria. ¿Significa esto que a menos que la terapia sea iniciada durante la infección primaria, las vigorosas respuestas de células T CD4+ específicas al VIH están perdidas para siempre, exceptuando aquellos pocos afortunados que son sobrevivientes a largo plazo con la infección del VIH? Quizás no. ø