Se aplicaron tres pruebas básicas al reporte de verano de TAG. Primero, cualquier cosa que ya haya recibido la aprobación de la FDA (como el Fuzeon, Reyataz, Emtriva) o que esté ostensiblemente en el proceso de ser aprobada (como el fos-amprenavir) fue borrada de la lista de medicinas candidatas.

Segunda prueba: no hay medicinas similares. Cualquier medicina nuke, no nuke, PI, fue eliminada similarmente—(así es ACT UP/París, incluso el tipranavir que salva la vida). Incluso algunos de los compuestos podrían de hecho cumplir con lo que se dice de que son 'novedosos' (como los compuestos TMC o el agente no nuke de calanolida), hemos jugado con fuego suficientes veces en el pasado como para no creer esas promesas evasivas (para aclarar, la medicina hermanastra del Fuzeon, el T-1249, también debería ser eliminada de la lista. Pero si se comprueba que el 1249 es más fácil de administrar (¿o si es más potente?) que el Fuzeon, eso representaría claramente un avance clínico significativo.

Finalmente, cualquier cosa que no se haya puesto a prueba en seres humanos, no cumple todavía con nuestra prueba de tiempo. Así que cualquier compuesto que todavía se esté modificando en los tubos de ensayo, células cultivadas o en roedores y primates anestesiados—aunque se concede que algún día será de vanguardia—simplemente no cumple con nuestras necesidades terapéuticas de corto y mediano plazo.

Una vez que se hayan aplicado estas tres pruebas, tenemos una línea de 14 compuestosde la serie original de 44. La mitad de los 14 se listaron solamente en la impresionante tabla introductoria del reporte—con ni una pequeña mención de su mecanismo, desarrollo clínico o resultados de estudios hasta la fecha. Además de eso, desaparecieron dos clases de medicinas enteras (dedos de zinc e inhibidores de maduración) completamente del reporte (Cue John McLaughlin: Bye-bye).

Entonces, ¿con qué nos quedamos? Un par de inhibidores de integrase; otro dúo de antagonistas de correceptores (eso si realmente podemos contar con el compuesto de la Schering que produce arritmia); un paso atrás a partir de los días del nihilismo terapéutico (un receptor CD4 soluble que podría acabar con el mismo destino de su predecesor en el siglo 20); un anticuerpo monoclonal que bloquea la entrada viral y; ah, sí, el T-1249. Como siempre, el reporte completo se encuentra en el sitio www.treatmentaction group.org.

Agentes extracelulares: inhibidores de fijación y entrada

Con la excepción del T-20 (Fuzeon), todas las medicinas contra el VIH aprobadas por la FDA actúan dentro de las células infectadas al interferir en la transcriptasa invertida o las enzimas de proteasa del VIH. El tercer tipo mayor de medicinas que se ha explotado con éxito es el VIH gp41—una molécula en la superficie del virus que cambia de forma en una forma específica para permitir la fusión viral.

¿Por qué están analizando los investigadores esta área, fuera de la célula? Las medicinas contra el VIH que funcionan dentro de la célula pueden ser neutralizadas por algunas células, usando mecanismos de defensa innatos y primitivos, como las bombas de efusión que detectan las toxinas y las sacan de la célula. Este tipo de "resistencia celular" podría ser una razón importante para la persistencia viral y la evolución en la gente en terapias de combinación aparentemente potentes. La terapia antiretroviral extracelular podría evitar este problema. De manera más inmediata, cualquier medicina que funcione en una parte separada del ciclo de vida del virus tendría poco o ningún potencial para una resistencia cruzada con los regímenes de medicinas actuales.

Inhibidor de entrada: T-1249
El desarrollo del T-1249 está aproximadamente tres años atrasado al del T-20. Y no hay inhibidores de fusión orales en desarrollo actual, y como estamos en 2003, es muy probable que estemos en el futuro previsible.

El T-1249 es otro péptido inyectable de Roche, parecido en diseño al T-20, pero de fijación al gp41, justamente a continuación del sitio de fijación del T-20. Se ha puesto a prueba en pruebas de fase I/II para actividad contra los virus resistentes al T-20.

En un estudio chico, se le dio el T-1249 a 23 personas tanto con resistencia genotípica como fenotípica al T-20 por 10 días. 19/23 (79%) de la gente tuvieron al menos una disminución de 0.5 log en el RNA del VIH en el día 11, lo cual cae dentro de la escala de no significancia. La gente que no tuvo éxito con el T-20 de 24 a 48 semanas parecieron tener mejores respuestas (7/7 personas lograron una disminución de >1 log en el RNA del VIH; disminución media del RNA del VIH el día 11 de -1.6 log) que aquellas personas que no habían tenido éxito con el T-20 por más de 48 semanas (8/17 lograron una personas lograron una disminución de >1 log en el RNA del VIH; disminución media del RNA del VIH el día 11 de -0.94 log). No se reportaron reacciones en los sitios de inyección.

Agentes extracelulares: antagonistas de receptores

Inhibidor de fijación: PRO 542
El PRO 542 de Progenics es una especie de rsCD4. Siendo un receptor soluble CD4, el PRO 542 se fija al gp120 y lo neutraliza antes de que ocurra la fijación. La región del receptor CD4 está integrada a una molécula de inmunoglobulina para formar una proteína sintetizada por medio de una tecnología de anticuerpos monoclonal.

En el año 2000, se publicaron los resultados de las pruebas clínicas de fase I/II de pro 542 en las que participaron adultos y niños infectados con el VIH. En el estudio de fase I de adultos, se les dio tratamiento a los voluntarios con una infusión única intravenosa de PRO 542 en dosis de 0.2 a 10 mg/kg. El PRO 542 fue bien tolerado y no se identificaron toxicidades limitantes de las dosis. Se reportaron disminuciones transitorias del VIH-RNA después de una administración de una sola dosis.

En el estudio de fase II, con 18 niños infectados con el VIH, se evaluó el PRO 542 por medio de infusiones intravenosas de dosis sencillas y múltiples. Se toleró bien la medicina y, como se ha visto en los adultos, se siguió la proporcionalidad de las dosis en términos de AUC y concentraciones de suero. Se observaron disminuciones de aproximadamente 0.7 log copias/mL en los niveles del plasma del VIH-RNA en cuatro de seis niños tratados con cuatro dosis semanales de 10 mg/kg. Después de dos semanas de tratamiento, tres niños tuvieron reducciones sostenidas en el suero de VIH-RNA; los otros niños volvieron a tener niveles de base.

Una segunda serie de pruebas clínicas de fase II, las cuales también se están llevando a cabo con adultos y niños, comenzaron en el año 2000. En estos estudios participan gente con resistencia del VIH a opciones antiretrovirales actuales. Actualmente se está evaluando la medicina en una formulación mejorada para administración subcutánea.

Inhibidor de entrada: TNX-355
El TNX-355 (anteriormente el HU5A8), es un dominio anti CD4 IgG4 humanizado que actúa fijándose al receptor CD4 y por lo tanto evita que el VIH entre después de fijarse. Ha demostrado una actividad potente contra el VIH-1 in vitro y los estudios con macacos rhesus y linfocitos humanos periféricos indicaron que no es inmunosupresor. Es ampliamente inhibidor en todas las cepas de VIH e inhibe tanto al virus de trópico CCR5 como CXCR4 trópico.

El anticuerpo se fija al lado del receptor CD4 de una manera que no interfiere con su función regular como receptor chemokine. Tampoco interfiere con el enlace del VIH con el receptor CD4, pero bloquea al VIH para que tome más pasos en el proceso de entrar a la célula.

¿Bloquea también la entrada de otros agentes normales? De acuerdo con estos datos preliminares, se realizó un estudio para determinar la seguridad y la actividad preliminar contra el VIH de una dosis única de TNX-355 en las personas infectadas con el VIH.

Un estudio humano del TNX-355 tuvo cinco cohortes secuenciales de seis personas infectadas con el VIH, quienes recibieron dosis únicas de TNX-355 en un estudio de incremento de dosis de etiqueta abierta. Tuvieron una base promedio de conteo de células CD4 de 354 células/mm³ y una carga viral de 5.1 log copias/mL. Todos habían tenido regímenes HAART y 2/3 personas no estaban teniendo buenos resultados con los regímenes HAART al entrar al estudio.

La duración del recubrimiento completo de la célula CD4 con el TNX-355 tuvo una escala de 1 a 2 días mg/kg a 15 a 27 días a 25 mg/kg, lo cual se correlacionó con el día del nadir de la carga viral. No se reportaron eventos adversos significativos.

La dosis única no generó ninguna reacción natural de anticuerpos. La reducción pico en la carga viral ocurrió en los días 14 y 21. El equipo de estudio está en discusiones con los investigadores que hacen modelamiento cinético para tratar de entender el proceso. Se esperan más datos de pruebas de mayor duración para una evaluación subsiguiente del potencial terapéutico; se ha planeado un estudio de fase 1b de dosis múltiples.

Una ventaja del TNX-355 podría ser la posibilidad de administrarlo en un programa una vez por semana o una vez cada tres semanas. Los macacos con exposiciones múltiples a los anticuerpos monoclonales desarrollaron anticuerpos a éste, los cuales bloquearon la actividad de la medicina. Este problema, no observado en estudios humanos de dosis únicas, es un problema que se monitorizará bien conforme la medicina pasa a las pruebas de fase II.

Agentes extracelulares: antagonistas correceptores

Antagonista correceptor: SCH-C
La medicina C (SCH-C) de la Schering es una de varios agentes de moléculas pequeñas que han sido estudiados como antagonistas posibles del CCR5.

Anteriormente, había una cierta reserva en cuanto a la prolongación de QT visto en individuos que reciben la dosis más alta del SCH-C. Dichas observaciones condujeron a la FDA a que pusiera el programa de desarrollo del SCH-C en espera. Sin embargo, se ha cancelado la puesta en espera del desarrollo desde entonces.

Se han seleccionado tres dosis para mayor evaluación—25 mg, 50 mg y 100 mg, todas administradas dos veces al día—y s conducirán revisiones de seguridad adicionales. Una prueba clínica tuvo 12 personas con el SCH-C en dosis de 25 mg dos veces al día y 12 personas con el SCH-C en dosis de 50 mg dos veces al día. Después de diez días, la reducción promedio del VIH-RNA fue aproximadamente de 0.7 log copias/mL en el grupo de 25 mg dos veces al día y de 1.1 log copias/mL en el grupo de 50 mg dos veces al día.

No hubo descontinuaciones debido a eventos adversos, los más comunes habiendo sido dolor de cabeza y un sentido del gusto alterado. Se observo una cierta prolongación QT—el incremento promedio fue de 11.5 msecs después de diez días de tratamiento—una observación que originalmente había conducido a la FDA a poner el desarrollo clínico del SCH-C en espera.

Se ha observado que el SCH-D, el segundo antagonista de la Schering-Plough, es más potente que SCH-C in vitro.

Antagonista correceptor: UK-427,857
Esta molécula pequeña de Pfizer es un antagonista prototipo CCR5 para el tratamiento del VIH. Ya está en pruebas de escalas de dosis de fase I con seres humanos. Hasta ahora, parece que este compuesto tiene una potencia contra aislantes que usan el CCR5 para entrar; sin embargo, no tiene actividad contra los aislantes virales CXCR4 trópicos. No es competitivo con respecto a la fijación de chemokine. Aunque fija al receptor de manera inversa, tiene una vida media de fijación larga, lo cual podría conducir a una farmacodinámica ventajosa.

Inhibidores de integrase

Inhibidor de integrase: S-1360
El S-1360 es un diquetoácido desarrollado por Shinogi Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline. Los datos preliminares de los estudios preclínicos y clínicos tempranos fueron reportados en la conferencia de retrovirus de 2002 y la XIV conferencia internacional sobre el sida en Barcelona. De acuerdo con los datos in vitro reportados en la junta de Seattle, el S-1360 es sinergístico con todos los antiretrovirales disponibles y tiene la capacidad de estar a la par con el lamivudine. En los modelos animales, se determinó que el S-1360 es biodisponible de 70% al 80% y tiene una vida media que va de una a dos horas.

En cuanto a los datos clínicos, 18 voluntarios con seronegativos (VIH) recibieron dosis únicas de S-1360. En las 18 personas, la vida media del plasma fue de 7.7 a 16 horas, lo cual significa que es posible aplicar dosis una vez al día. Se están llevando a cabo estudios de fase I y fase II del S-1360 en personas infectadas con el VIH

Inhibidores de integrase: L-870,812, L-870,810
Las dos medicinas de Merck, el L-870,812 y el L-870,810, son los compuestos de carboxamidas de naftiridina, los cuales han demostrado tener una actividad antiretroviral potente in vitro. El compuesto 812 tiene una biodisponibilidad oral del 64% y el 810 tiene una biodisponibilidad oral del 49% (ambos en los macacos rhesus).

El L-870,812 se ha puesto a prueba en macacos infectados con un virus VIS/VIH recombinante. El SVIH-RNA se redujo en 1, a más de 3 log en los animales de laboratorio tratados y 4/6 macacos sufrieron una disminución del SVIH-RNA a niveles no detectables (las muestras recolectadas de los dos macacos que no lograron la supresión máxima del SVIH-RNA tienen evidencia de una mutación N155H en el gen de integrase).

A pesar de las diferencias estructurales entre los inhibidores de integrase de Shinogi y Merck, se indicó, en un reporte de la junta sobre retrovirus en 2003, el potencial significativo de una resistencia cruzada entre estos dos inhibidores de integrase, los cuales están bajo desarrollo clínico actualmente. Sin embargo, un reporte conflictivo, hecho por los investigadores del Rega Institute, concluyeron precisamente lo opuesto: dijeron que los perfiles de resistencia son de hecho distintos. Supongo que tendremos que esperar a ver. ø

El FTC es un análogo nucleósido de tiacitidina desarrollado por Triangle Pharmaceuticals. El compuesto, 2'-3'-dideoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina, recibió licencia de parte de la Universidad Emory en 1996. Viene en cápsulas de 200 mg y se debe almacenar a temperatura ambiente. No hay restricciones de comida con la administración del FTC. El FTC ha sido desarrollado muy lentamente. Lo que podría haber sido la cosa más interesante de esa medicina, o sea, su dosificación única por día, es menos interesante ahora que el 3TC ha recibido licencia como tal.

La gente con la mutación M184I/V relacionada con el 3TC (Epivir) no se beneficiará del FTC, dado que la mutación del M184 le confiere una resistencia de alto nivel al FTC. Por esta razón, es importante que a las personas con cargas virales detectables que planeen cambiar del 3TC al FTC se les hagan pruebas genotípicas para determinar si hay una mutación M184V (desde luego que el historial de tratamiento de un paciente es extremadamente importante). Si el 3TC no hubiera funcionado en el pasado, se registra una mutación 184, lo cual indicará que el FTC no es efectivo.

¿Qué tan efectivo es el FTC para la indicación en cuestión?
En todos los estudios hasta la fecha, incluyendo el estudio FTC-302 (el cual fue detenido debido a problemas del hígado, más adelante se demostró que no fue debido al FTC), a esta medicina se le ha visto como un análogo de citidina competente de primera línea, la diferencia principal es que se dosifica una vez al día. Es interesante que Triangle/Gilead condujo estudios de comparación directos con otros análogos nucleósidos. A diferencia del abacavir, con el cual la filosofía de desarrollo era la de demostrar su superioridad sobre una combinación de dos análogos nucleósidos (AZT y 3TC), la estrategia de desarrollo del FTC consistió en compararlo directamente con el d4T y el 3TC, usando un diseño de no inferioridad.

¿Cuáles son los efectos secundarios reales?
Nuevamente, el FTC se merece una ovación. Aunque se han descubierto efectos secundarios nuevos y más terribles con el paso del tiempo en el caso de la mayoría de las medicinas, como el FTC es tan parecido al 3TC, es probable que el perfil de efectos secundarios esté muy bien caracterizado. Aunque nunca se estudió ninguna medicina en monoterapia por períodos de tiempo extendidos, el 3TC ha demostrado con el paso del tiempo que los dolores de cabeza, la fatiga, la náusea, la interferencia del sueño y el mareo son los efectos secundarios principales, todos aproximadamente al 5%. Las anormalidades no llegan al 2% a las 24 semanas. Los efectos secundarios del FTC deberán ser muy similares.

¿Hay cosas que no se están diciendo?
Es probable que Triangle pudiera haber sido un poco más imaginativo en sus diseños de pruebas, pero parece haber solamente una seria de preguntas sin contestar:

• Un problema que no se ha investigado en cuanto al efecto del FTC en mujeres embarazadas.
• Las pruebas pediátricas hechas están siendo rediseñadas y entregadas más tarde. ¿Cuándo y por qué?
• También hubo un cargo reciente de la FDA en cuanto a las instalaciones de producción de Abbott, en las que se estaba produciendo el FTC, no estaban manteniendo los estándares de calidad. Las instalaciones de Abbott ya no están produciendo el FTC.
• El estudio de rangos de dosis se ha publicado solamente hasta ahora. ¿Por qué se publicó tan tarde?
• La toxicidad del hígado podría tomar más tiempo en verse que el período de observación de dichos estudios de registro.
• Se deberían haber estratificado las pruebas para la condición sérica de hepatitis B.

Estudios de eficacia
En el caso del FTC-301, la gente infectada con VIH no antiretroviral con cargas virales de más de 5000 copias/mL, se aleatorizaron los casos para recibir el FTC una vez al día o el d4T dos veces al día y un placebo también, además del Videx EC (ddI) de etiqueta abierta y el Sustiva (efavirenz). La medida principal del análisis de este estudio consistió en el porcentaje de pacientes con plasma del VIH-1 RNA de menos de 50 copias/mL en la semana 48.

Se aleatorizaron quinientas setenta y un personas y recibieron al menos una dosis de medicinas en estudios aleatorizados. En la base, la carga viral media fue de 4.9 log copias/mL y el conteo medio de células CD4+ fue de 288 células/mm³. La proporción de gente que tuvo falla viral en la semana 48 fue del 5.3% en el grupo de FTC y del 12.7% en el grupo d4T (p < 0.01). El incremento medio de la base en la semana 48 de las células CD4+ fue significativamente mayor en el grupo de FTC (+153 células/mm³) que en el grupo d4T (+120 células) (p < 0.05).

También se midió la falla de la eficacia—definida como falla virológica, muerte, avance a un evento C de categoría CDC, o la carencia de seguimiento—la cual ocurrió en el 18% de las personas en el grupo d4T y en el 9% de las personas en el grupo FTC en la semana 48 (p < 0.01).

Aunque estos resultados muestran que el FTC era superior estadísticamente al d4T, vale la pena recordar que no se recomienda normalmente combinar el ddI con d4T

En otro estudio de no inferioridad, el estudio francés ANRS 099 o ALIZE, la gente que recibe un régimen de inhibidor de proteasa con nivel de plasma de VIH-RNA de menos de 400 copias/mL, se hizo de manera aleatoria para continuar el régimen (C) o para cambiar a una combinación dada una vez al día (5 píldoras por día) de FTC, ddI y efavirenz (una vez al día). Se llevaron a cabo análisis de intención de dar tratamiento usando datos disponibles, de tratamiento con datos disponibles y de intención de dar tratamiento (faltante=falla).

Se aleatorizaron un total de 355 personas; 86% eran hombres con una edad media de 41, una duración media del uso de PI de 35 meses y un conteo medio de células CD4 de 50 células/mm³. La proporción (98%) de gente buenos resultados virológicos en la semana 48 fue del 92% para el grupo "C" (continúa) y 94% para el grupo FTC (ITT).

Había una diferencia estadística significativa en la proporción de gente que tenía plasma VIH-1 RNA de menos de 50 en la semana 48 (95% con dosis una vez al día en comparación con un 87% en el C, p=0.01). EL incremento del conteo medio de las células CD4 fue parecido entre los grupos. Las tasas de discontinuación de tratamiento fueron bajas (12.4% y 10.1% sin diferencia estadística). La gente que simplificó usando este régimen de dosis una vez al día tuvo un resultado mejorado en comparación a las personas remanentes en los regímenes de base de inhibidor de proteasa más complejos.

El FTC-303 fue una prueba aleatorizada de 48 semanas de equivalencia, de etiqueta abierta, en el cual la gente con VIH-1 RNA igual o menor a 400 copias/mL ya sea continuaron sus regímenes de 3TC o cambiaron el 3TC de 150 mg dos veces al día al FTC 200 mg de una vez al día al continuar las otras medicinas con sus regímenes. Las personas con plasma VIH-1 RNA igual o menor a 400 copias/mL en la semana 48 recibieron el FTC como parte de su régimen HAART en el protocolo FTC-350.

De las 294 personas aleatorizadas en el estudio FTC, 303,227 (77%) tenían VIH-1 RNA igual o menos a 400 copias/mL en la semana 48. De dichas personas, 215 siguieron en un estudio de continuación de FTC-350; 152 de 294 (51%) mantuvieron la supresión de VIH-1 RNA igual o menor a 400 copias/mL y 139 (47%) igual o menor a 50 copias/mL en la semana 120 (2.3 años). En un seguimiento de cuatro años, la probabilidad de falla virológica (.400 copias/mL) fue del 11% durante la dosificación del FTC.

Se toleró bien el FTC durante el estudio. La probabilidad del tratamiento que estaba limitando los eventos adversos fue menor al 13% en el año 4 del seguimiento. Todos continuaron el régimen de trasfondo que era parte del régimen estable de 3TC al inicio de la prueba FTC-303. En este régimen se incluyó el AZT o el d4T, así como un NNRTI o un inhibidor de proteasa.

Estudios a realizar

• Una evaluación farmacocinética en las personas en diferentes etapas de deshabilitación hepática
• ¿Hay planes para hacer estudios de AZT+FTC debido a problemas neurológicos vistos en los estudios de AZT+3TC?
• ¿Hay un beneficio clínico de mantener la mutación 184V activa?
• En un entorno de interrupción de tratamiento, ¿se deberá dejar de dar el FTC antes de otras medicinas, como en el caso del 3TC y los NNRTI?
• Los estudios ACTG 5015 (afección y maduración aceleradas) y 5073 (una terapia observada directamente) tienen los grupos completamente registrados y deberán estar reportando los resultados pronto.

Acceso extendido
No ha habido acceso extendido en el caso del FTC. Nos gustaría expresar nuestro pesar debido a la falta de deseo del patrocinador para poner a prueba esta medicina en la vida real antes de la aprobación. Incluso un esquema de acceso de pseudoexpansión de etiqueta abierta (en el que el problema no es la vida y la muerte de los pacientes) hubiera sido de ayuda para definir de una mejor manera algunas de las preguntas sobresalientes como se enumeran en este reporte. ø

El autor desea agradecer a Francois Houyezpor su colaboración con este documento.