Cuándo el primer estudio grande de autovacunación produce el mismo resultado, señala el fin de un campo entero de investigación. –RJ

En octubre se paso la primera publicación de resultados del Ensayo de Tratamiento Intermitente español y suizo ("SSITT" por sus siglas en inglés), el estudio más grande sobre interrupciones estructuradas de tratamiento en la infección crónica de VIH conducida hasta hoy.

El diseño de SSITT se basó en el "la hipótesis de autovacunación": la idea que interrupciones cortas de HAART quizás aumenten la respuesta inmune a VIH exponiendo el sistema inmune a chorros breves y controlados de replicación viral. Si los cuentos de medios que acompañaron la publicación de los datos (publicado en dos papeles J. Virología y Procede de la Academia Nacional de Ciencias) deberán ser creídos, SSITT era un fracaso abyecto: "Las 'Vacaciones de Droga' No Benéfica para Controlar VIH," barritó Reuters. Un comentario que acompaña el papel de PNAS, co-escrito por Ume Abbas y John Mellors, fue intitulado con un despido largo: "La interrupción de terapia antiretroviral para aumentar el control inmune de infección crónica por VIH-1: Riesgo sin recompensa."

Así puede venir como una sorpresa que, de hecho, los investigadores de SSITT obtuvieron un resultado estadísticamente significativo—acaba de ser un resultado que ellos no piensan que nadie debe pagar mucha atención. Quizás los investigadores resultan ser corrige, pero el apuro para abrazar una interpretación negativa de la resulta SSITT aparece estar corriendo adelante de los datos verdaderos.

Los Datos de SSITT: Vista General
La primera vista general ancha de los resultados de SSITT fue proporcionada por investigador principal Bernard Hirschel en la conferencia de Retrovirus el febrero pasado. El ensayo se matriculó a 133 individuos crónicamente infectados con CD4 >300 y carga viral <50 copias en HAART, con una historia de por lo menos seis meses de supresión bajo el nivel de 500 copias antes de entrar el estudio. Los participantes experimentaron una interrupción de dos semanas seguido por ocho semanas de re tratamiento, y este ciclo se repitieron cuatro veces antes de una interrupción abierta de tratamiento en la semana 40.

Cualquiera cuya carga viral no era re suprimida a <50 copias/mL durante las ocho semanas de re tratamiento se excluyeron automáticamente del protocolo. [NB: Muchos de los detalles del estudio español suizo, tal como criterios de entrada, la estructura de tiempo fuera tratamiento, así como también órdenes para la expulsión del estudio y definiciones de éxito y fracaso, representan "mejores adivinaciones" y en algunos casos son claramente arbitrarios. Estudios en el futuro de STI y SIT necesitarán experimentar con estas variables en una tentativa para afinar estos parámetros y ayudar para traer el retrato de la inmunidad en un foco más claro.]

En la semana 52 del ensayo, 67 participantes permanecieron matriculados. De éstos, las cargas vírales de 23 fueron mantenidas debajo de un umbral predefinido de "responder" de 5,000 copias, pero las cargas vírales de 7 tenidas en esta distancia antes comenzando jamás HAART. Las cargas vírales de los otros 44 tenidas encima de este umbral, pero no reunió los criterios puestos bajo el mandato de protocolo para volver a la terapia.

En la conferencia Retrovirus que se reunió más temprano este año, Dr. Hirschel ilustró gráficamente su interpretación de los datos enfocando sobre la inmunidad específica de VIH. El puso un resbaladero de lápida, inscrito, "Aquí se descansa la hipótesis de autovacunación." La base primaria para esta conclusión provocativa era el analiza de respuestas específicas para VIH de células CD8 T, que era—confundidamente—de una magnitud más grande en el no contestadores que en los contestadores, por lo menos como medido por el aquilatamiento de ELISpot empleó en el estudio.

Los estudios nuevamente publicados representan una exploración más detallada de los datos descritos por Hirschel, enfocando en los resultados inmunologicos y virológicos. En PNAS, el equipo de investigación—dirigido por inmunologo Annette Oxenius del Departamento de la Medicina Clínica Nuffield, el Hospital John Radcliffe, Oxford, Reino Unido—informe sobre los 97 participantes del estudio que se alistaron en Suiza. En el Jornal de Virología, el mismo equipo enfoca en un subconjunto de 13 individuos para quien los datos detallados de respuestas de células CD8 T y carga viral estaban disponibles. Los títulos de los papeles sirven como resúmenes medulosos de las conclusiones: "Estímulo de la inmunidad celular específica de VIH por la interrupción estructurada del tratamiento falla de aumentar el control viral en la infección crónica por VIH" (PNAS) y "Respuestas específicas contra VIH de células CD8 T no predicen tasas vírales del crecimiento y tiempo libre durante terapia antiretroviral intermitente estructurada" (J. Virología).

Los Números
Empezando con el estudio más grande de PNAS, la presunción lógica del título es que la carga viral de participantes permaneció igual que su nivel de baseline antes de tratamiento. Pero esto no es el caso: "Una comparación del cambio en carga viral después y antes tratamiento mostró que la carga viral era significativamente mas baja que antes la prueba (P= 0.005); sin embargo esta diferencia era pequeña (carga viral inicial= 4.2826 log vs. Una carga viral de 3.896 log después)."

De todas maneras, esta diferencia traduce en un cambio promedio de 19,320 copias antes del protocolos a 7,396 copias al fine del protocolo de SSITT—una disminución en carga viral acerca de 0.4 log. No es espectacular, ciertamente, pero estadísticamente significativo no obstante, y una indicación que el STIs aparentemente había alterado de algún modo el equilibrio entre el anfitrión y la replicación de VIH.

Aunque sea poco claro en el papel de PNAS si la reiniciación de tratamiento fue considerada en este análisis de la carga viral, el estudio de subconjunto en J. Virología resuena la conclusión (una diferencia mediana de 0.4 log entra la carga viral, en este caso de un medio de 4.6 a 4.2 log), y claramente dice que los datos de los individuos que volvieron a empezar HAART se basaron en dos o tres medidas tomadas apenas antes de comenzar tratamiento. Es por lo tanto un poco sorprendente cuando los investigadores pasan a decir: "Este resultado es comparable a estudios de interrupciones del tratamiento solas donde la carga viral resulta semejante a la antes de tratamiento."

Implicaciones y Preguntas Por Adelante
Quizás es el fallo de identificar alguna correlación inmunologica que haya causado los investigadores a desprestigian el cambio observado en el "setpoint" de la carga viral. Se quedan preguntas críticas, sin embargo, todavía no contestadas—particularmente en términos de si las respuestas medidas por ELISpot reflejan realmente la inmunidad específica funcional de VIH. Varios estudios recientes han sugerido que esto no puede ser el caso, las diferencias que demuestran entre resultados de ELISpot y esos obtenido usando técnicas que miden proliferación específica-VIH de células T (proliferación es una propiedad clara poseída por algunas, pero por no todas, las células T específicas).

Un equipo de investigadores dirigidos por la Mark Connors de las INS ha mostrado recientemente diferencias claras en las respuestas proliferativas de células CD8 T específicas-VIH en no progresares de largo plazo (LTNPs, por sus siglas en inglés) comparado al ambos individuos sin tratamiento y individuos tratados con HAART y enfermedad progresiva. No tales diferencias fueron observada cuando la respuesta específica-VIH de las células T CD8 fue medida por la producción de interferón gamma. inmunologo británico Frances Gotch ha informado un semejante desconecta entre la capacidad proliferativas y la producción de citoquinas cuando las células CD4 T específica-VIH de LTNPs y progresares son comparadas.

El tema general que surge de estos datos es uno que se ha sonado desde que los primeros días de investigación sobre VIH: las correlaciones inmunologicas acerca del control replicativo de VIH son opacas, y la necesidad para clarificarlas. Investigaciones básicas reciente sobre inmunología en modelos animales han dado una luz nueva sobre el desarrollo y la conservación de respuestas CD4 y anticuerpos específicas para VIH, pero los esfuerzos de traducir estas conclusiones a la infección humana de VIH están en su infancia. Dado este hecho, parece importante preguntar si la reducción "pequeña" en el "setpoint" viral visto en el estudio SSITT es realmente una base para finalizar todas investigaciones que evalúan los efectos inmunologicos y virológicos de STIs en la infección crónica, como Abbas y Mellors discuten en su comentario.

Cuándo monoterapia con antiretrovirals nucleosidos se mostró producir un pequeño y transitorio diminución en la carga viral, estas drogas no fueron dejadas, sino mejoradas por su inclusión eventual en regímenes de HAART que produjeron los efectos que duraron más largo. Semejantemente, se puede proponer que los resultados del estudio SSITT representa una primera tentativa en aumentar el control replicativo de VIH por el uso de STIs, y de los resultados—mostrando que ese setpoint viral puede verdaderamente ser reducido—puso un estándar para estudios futuros de STI en la infección crónica para mejorar. Ni los autores de SSITT ni Abbas y Mellors, sin embargo, aparece dispuesto a aprobar tal posibilidad.

Los Riesgos de STIs
En parte, la interpretación negativa de los resultados SSITT aparece ser manejado por intereses preocupados por los riesgos asociados con el uso de STIs en la infección crónica. Abbas y Mellors citan varios riesgos potenciales, incluso un síndrome retroviral agudo sintomático, el re sembrar por depósitos vírales, un caído rápido de células CD4 T, el riesgo aumentado de transmisión, problemas de adherencia por la terapia continuada y el riesgo potencial de resistencia (especialmente por los NNRTI y 3TC) debido a niveles insuficientes de droga durante los pocos días inmediatamente después de parar HAART.

Conclusiones
Claramente, el fallo del protocolo SSITT a producir un beneficio obvio y dramático inmunologico o virológico amenaza caer una cortina sobre investigaciones futuras sobre STI, por lo menos en términos de auto vacunación. Los esfuerzos de asegurar apoyo financiero y aprobación por la junta de Revisión Institucional (IRB) para tales estudios pueden ser comprometidos, impidiendo investigadores—tal como inmunologo Luis Montaner del Instituto Wistar en Filadelfia—intentar seguir respuestas a varias preguntas sobresalientes descritas en este artículo.

Un aspecto político (y mas nefario) acera de la investigación de STI puede estar jugando también un papel en la interpretación de SSITT. Como Cal Cohen de la Iniciativa Comunitaria sobre Investigación en Inglaterra Nueva ha observado, no hay el estímulo para las gran empresas farmacéuticos (ni, en cuanto a eso, para muchos investigadores a los que ellas financian) sostener las estrategias que se proponen permitir a gente con VIH mantenerse seguramente sin tratamiento por períodos extendidos. Para asegurar que la investigación futura de STI sea indicada por la ciencia—y no por prejuicio ni política—la comunidad activista de tratamiento necesitará monitor con mucho cuidado los desarrollos en este campo. ø

Desde el golpe a la apertura de la conferencia en Montréal, hasta la búsqueda de Margaret Fischl fuera de un motel en San Francisco, a una mirada ávidamente torpe de un barista de helado en una gelateria florentina, su historia "irreverente, más basado en hechos que quizás se imaginaba y un recuerdo clasifique casi autoserviendo con digresiones" de la conferencia internacional sobre sida es una síntesis rara de las caras públicas y privadas del activismo sobre el tratamiento de sida.

Sólo puedo ver mi vida como antes y después del sida. Desde que el sida, especialmente el época de 1987 hasta 2001, llegó a ser extremadamente difícil de marcar el tiempo. El mejor marcador que tengo es la Conferencia Internacional de Sida. Generalmente puedo mas recordar cuando un acontecimiento se pasó basado en su relación a la conferencia. La conferencia es un ritual donde, como todos rituales, gente diferente juegan sus papeles, actúan conductas teatrales, y atraviesan alguna clase de metamorfosis emocional permitiéndolas mover a la próxima etapa de vida. Como la mayoría de los rituales, es un reconocimiento del pasado y una preparación para el futuro. Quizás su mejor propósito es como marcadores del tiempo. Se puede usar rituales éstos, especialmente unos que se ocurren regularmente, para contar una historia. Así esto es un cuento. Mas un cuento incompleto. No realmente de la conferencia—pero de mi asistencia en el ritual que es la conferencia.

En el año 1987 el sida me asumió la vida. Ya había comenzado trabajar en asuntos de sida en 1985 como un interno legal al Fondo Lambda de Defensa Legal y Educación. Pero en 1987 llegué a trabajar como abogado a Lambda y afiliado de ACT UP. El sida llegó a ser mi vida. En 1989, tomé mi primera (y última) prueba de VIH, resultado positivo, y pensé que moriría un día sobre los próximos pocos años. Trece años luego soy todavía vivo—para razones que entiendo y al mismo tiempo no entiendo. Mas que nunca, pienso que he tenido mucha suerte. El torbellino que comenzó para mí en 1987 me causó perder contacto con todos mis amigos de antes ese tiempo. El sida llegó a ser no sólo una crisis personal de salud para mí, pero sumergió la comunidad en que vivía, y dominé completamente a mi vida profesional y social. Vivía con la gente con quienes trabajaba y miré demasiados de ellos enfermarse y morir. Pero, otra vez, yo he tenido mucha suerte, y mis más amigos son—por alguna razón—todavía vivos.

Después de 1987 mi vida llegó a ser una vida comunal, y esta comuna fue construida sobre una enfermedad y nuestra lucha en contra. Esa lucha contra el sida y la muerte llegó a ser una manera de vivir. En mi esfuerzo de no permitir que el sida me consume, me consumió. Todo mi tiempo, de la oficina y social, fue concentrado sobre el sida, y por esto yo era capaz de construir relaciones fuertes y sólidas y una carrera del trabajo que me satisface en maneras lo que pocas personas jamás logran a alcanzar. Esto es la cosa más confundiendo de todo para mí. El horror que es el sida me ha traído ambos dolor terrible y fortuna buenamente increíble por la gente y experiencias que he encontrado por esto trabajo. Me siente extraño decir esto—y será probablemente mal interpretado—pero pienso es importante "desconstruir" nuestras experiencias como activistas sobre sida. Y eso requiere que hablemos acerca de ambos lo bueno así como lo malo. Quizás una manera de decirlo es que el sida es malo, pero el activismo es bueno—y una buena manera de vivir.

Como activistas sobre tratamiento de sida, éramos un rebaño de gente relativamente pequeño. Mis recuerdos de la conferencia—así como también la serie interminable de ICAACs, Retroviruses, reuniones a la FDA, reuniones del ACTG, talleres, sesiones de entrenamiento, manifestaciones, viajes largos, estancias hoteles, exposiciones por diapositivas, sesiones de estrategia, servicios memoriales, cenas realmente buenas, desayunos realmente malos, et cetera, et cetera, cetera—por lo menos son recuerdos de tiempo pasado con mis amigos cercanos: conversaciones nuestras sin fin acerca de esta o aquella droga, ese ensayo, ese investigador, esta empresa, este tipo, ese tipo y cada otro tipo. Y esta se pasaba por quince años.

Nuestro tiempo juntos era cariñoso, competitivo, furiosamente enojado, lleno de pena, horroroso, y muy, muy chistoso. Mientras había centenares de activistas con quien yo trabajaría regularmente, había un grupo pequeño de cómo diez personas con quien realmente vivía.

Pensé que éstos serían mis últimas amistades—que todos nos ayudaríamos uno al otro morirse. En lugar, las relaciones fueron lastimadas más por tiempo que por sida. Y ahora, miro en ese período de mi vida en retrospectivo. Trabajo todavía en el campo de VIH, pero no es el mismo—y yo no quiero que sea. Muchas de estas gente son todavía muy amigos, pero nosotros no vivimos junto como hicimos una vez. La comuna se desmigó. Entonces como cuento mis recuerdos de las conferencias pasadas de sida, en su mayor parte recuerdo el tiempo con mis amigos. A ellos yo amo y les doy gracia para todo que me han dado.

Estocolmo
Asistí primero la Conferencia internacional de sida en 1988. Se pasó en Estocolmo: no exactamente un país enjambrando por VIH, pero un lugar agradable sin embargo. Era a fines de junio y había un cielo iluminado como 23 horas por día. Vine con Mickey Wheatley, mi "compañero en armas" de Lambda. Para economizar, tuvimos un vuelo barato para Bruselas y pues el tren desde allí hasta Suecia. La conferencia de Estocolmo era mi primera reunión científica.

Si asistiera una de las conferencias de sida sobre los pasados pocos años, usted pensaría que ese envolvimiento por la comunidad en la conferencia era siempre un aspecto importante y natural. Pero eso no es el caso. Una de las cosas más chocante de la conferencia en Estocolmo era la falta de participación organizada por la comunidad. No digo esto para desprestigiar el trabajo del grupo encantador y laborioso de la comunidad gay Sueca.

Tenían una presencia, pero no era algo fuerte. No recuerdo ningún charla por gente con sida. Había pocas presentaciones acerca de programas basados en la comunidad. La conferencia era una reunión científica tradicional: un festival de diapositivas. La política de la epidemia no era una parte del programa, ni por lo menos hasta el punto que es hoy en día. De hecho, los científicos ya estaban quejándose que había demasiado ciencia "suave" en la reunión.

En Estocolmo, las bolsas eran un azul brillante. Había dos recepciones: uno en la noche de la apertura y otro en el ayuntamiento. Los dos eran inundadas por arenque y reno. Mas tarde, los rumores volaba que la abundancia de entrées de reno fue debido a la necesidad de deshacerse del gran cantidad de carne expuesta de Chernobil. La recepción de la apertura era un punto clave en la historia sobre acceso del tratamiento para VIH porque me emborraché con Ellen Cooper, en aquel época el Director de la División de Drogas Antivirales del FDA.

En aquel momento, activistas de sida eran enredados en una batalla con la Dirección de Alimentos y Drogas (FDA por sus siglas en inglés) de EE.UU. sobre los estándares para la aprobación del acceso facilitado para tratamientos experimentales. Eso fue hace mucho tiempo. AZT había llegado recientemente en la escena. Tuvimos Bactrim (trimethoprim sulfamethoxazole) y pentamidina para tratar el pulmonía (PCP), pero poco más.

Entonces las conversaciones sobre acceso del tratamiento enfocaron en acceso temprano para obtener drogas que estaban todavía experimentales. La FDA estableció los estándares para cuándo tales drogas se podrían ser disponibles por el acceso ensanchado y programas de uso compasivo. Discutimos que la barra era demasiado alta y que gente debería tener el derecho de tomar el riesgo una droga experimental cuando su única alternativa era enfermarse mas y morir.

Apenas antes de ir a Estocolmo, asistí a una reunión con el comisario de la FDA, Frank Young se llamaba, y con varios jefes de departamento, incluso Dr. Cooper. Había sólo dos de nosotros: Jay Lipner y yo. Jay era un abogado voluntario a Lambda. El fundió el primero programa mundial sobre servicios legales sobre sida (en GMHC) y había estado viviendo con sida para unos pocos años cuando lo conocí en 1987. Jay era mi mentor y es uno de los muchos héroes desconocidos. Se murió en 1992.

Jay era una ladilla implacable. Los representantes de la FDA estaba nerviosa reunir con nosotros, especialmente el comisario, que no pareció tener un acontecimiento firme de las normas de la agencia. Sus ayudantes lo corrigieron varias veces durante la reunión. Había acerca de treinta representantes de la FDA allí. Dr. Cooper era la única mujer en una posición de autoridad. Ella era también la única persona en la habitación que era abiertamente hostil a nosotros. (Los demás no eran menos hostiles, sólo menos vocales.)

Discutíamos acerca de la droga trimetrexate, un tratamiento potencial para el PCP. Dr. Cooper discutió que no había suficientes datos para aprobar aún un programa pequeño de acceso temprano. Respondió Jay, "¿Querría decir que si tengo PCP y yo no puedo tolerar los otros tratamientos, o si esos tratamientos no me sirven, no merecería acceso a otras medicinas que pueden ayudarme?"

Dr. Cooper dijo, "Claro que sí, tiene razón. Quizás sea peligroso."

"Pero," dijo Jay, "puedo ser ayudado por la droga. Si no, yo ciertamente moriré de PCP. Yo no tengo tiempo de esperar."

Dr. Cooper, que había adquirido el apodo la Reina de Hielo, dijo, "Podría hacer mucho más para gente con sida si yo no malgastara mi tiempo con gente como ustedes." (Esta cita es verdadera.)

Pues Jay los dio todo y dijo, "Soy una persona con sida y son también un abogado. He leído sus regulaciones y según mi comprensión de sus normas, esta droga cumple el estándar para aprobación. Yo los demandaré. Pasaré a la televisión y diré que la Dirección de Alimentos y Drogas de EE.UU. me está matando con su cinta roja." Y nos marchamos.

Unos pocas semanas después, fui a Estocolmo. Allí, en la recepción de apertura, rodeado por carne de reno, estuvo Ellen Cooper sorbiendo un vino blanco. Yo se me acerqué. Empezamos a charlar. Primero acerca de la carne, entonces el pez, entonces la luz encantadora de Estocolmo, yada, yada, yada. Sesenta vinos blancos mas tarde, éramos profundamente bajo una conversación sobre el estándar para la aprobación del acceso a drogas experimentales. Cuando que la conversación se había acabado, la Reina de Hielo se había fundido. Ella concordó que ella tuvo que volver a pensar.

Pocas semanas después, trimetrexate llegó a ser disponible. La droga no resultó ser muy importante, pero el estándar había cambiado y dirigiría luego al acceso ensanchado para el ganciclovir, para ddI, para ddC, y otros.

Antes de regresar a EE.UU., la comunidad se acabó por organizar algo en Estocolmo. Horrorizado por la falta del envolvimiento de la comunidad en la conferencia y la falta de casi nada acerca de hombres gay, un grupo de nosotros decidió tener una reunión de la comunidad.

Imprimimos boletines y reunimos acerca de 300 personas en una sala. Ben Schatz y yo facilitamos. El grupo escribió una plataforma acerca de la necesidad para la inclusión de gente con sida en la planificación de la conferencia y mas discusiones acerca de la perspectiva homosexualidad. La reunión era como un enjambre de avispones.

Mike Youle criticó la gramática de los Americanos. Jim Fouratt fomentó la disensión. Los san franciscanos acusaron al los neoyorquinos de estar demasiado enojado. Sin embargo, de algún modo un documento fue producido, y el consenso alcanzado. Tuvimos una rueda de prensa y todos se sentían "enpoderzados." Mas tarde, fumé una porra con Cleve Jones (de la colcha famosa), bailé toda la noche en el centro gay de Estocolmo, y regresé a casa con un cocinero Sueco encantador. ø

A venir en el próximo número: Conyers y su manifiesto tal como los acuerdos de paz con Bristol Myers.