Parece que hubieran pasado años desde que los activistas hicieran sentir su furia por las limitaciones en la producción (y precios usurarios) del tan anticipado T-20. Hábiles médicos saldaron su deuda con los poderosos para asegurar la provisión, mientras que el distribuidor de Fuzeon, ChroniMed, aterrizaba en la ciudad. Y anticipándose al caos y a la burocracia de Medicaid, los coordinadores de ADAP exhortaron a los médicos para que hicieran sus pedidos de la droga mucho antes de que las decisiones actuales prescribieran. Tan grande fue la furia de Fuzeon. Un caso de libro acerca del "manejo de expectativas" por parte del equipo de comercialización de Timeris/Roche.

En la conferencia organizada por la International AIDS Society (IAS) en julio en una París sofocante (donde luego se descubriría que más de 10,000 ancianos murieron a causa de las temperaturas record, mientras que el personal de los Servicios de Emergencias estaban desparramados por las playas mediterráneas o refrescándose en pintorescas localidades alpinas), el 2003 fue proclamado con trompetas como "el año de Fuzeon". Y según los pronósticos más conservadores, Fuzeon estaba destinada a ser la verdadera droga del billón de dólares, un hito que la epónima molécula de Vertex/Glaxo había eludido años antes (ver Barry Werth, 1994).

Se produjo un gran furor cuando, poco después de ser aprobada por la FDA norteamericana, Trimeris/Roche anunciara que dispondría de cantidades suficiente de la droga para sólo 8.000/10.000 de los casos más necesitados—reduciéndolos de los 12.000/15.000 que se habían anunciado. Cuatro meses después, la compañía dio curiosamente marcha atrás, diciendo que habría suficiente droga para 18.000 pacientes en el mundo—y esperaba estar en condiciones de expandir la cifra a 24.000—32.000 en el 2004, y a 40.000 para el 2005.

Mirando atrás, todo ésto puede parecer un tanto absurdo, ya que para fines del 2003, la compañía proveyó Fuzeon a un total de 4.350 pacientes—y finalmente lo vendió a menos de 4.000 (alrededor de 1.300 kits de Fuzeon—430 pacientes, se distribuyeron a través del PAP—Trimeris Patient Assistance Program—y, por lo tanto, deben restarse de las cifras brutas de venta). Asimismo, con una tasa del 25% de "finalizadores anticipados" (pacientes que inesperadamente discontinuaron el uso de la droga durante los primeros 2 meses), se esperaba que el número se redujera significativamente (alcanzando aproximadamente los 2.800 pacientes) para el momento en que la tinta del reporte trimestral se hubiera secado. De las predicciones de Trimeris de tener entre 8.000 y 10.000 pacientes en tratamiento con Fuzeon hacia finales del 2004, la cruda realidad mostró que tuvieron cerca de la mitad. Las cifras de ventas del 2003, estimadas inicialmente en $120 millones—y con expectativas de alcanzara un pico de alrededor de $1.000 millones—finalmente cerraron en $36 millones. La pregunta que todos se hacen es: qué resultó mal?

En seis breves meses, el equipo Trimeris/Roche superaron a sus anteriores campeones de Wall Street, suspendiendo a la tercera parte o algo así de su personal de investigación en Carolina del Norte, finalizando la relación con su principal distribuidor (ChroniMed), liquidando el remanente de su portafolio de R&D y perdiendo, en el proceso, nada menos que $860M in el mercado de capitales. La gula puede ser buena, Gordon Gekko, pero la historia de Trimeris casi hace honor al dicho que sugiere "vengarse pegándose un tiro en el pie."

A un nivel más práctico, la pena aquí es que la mayor parte de la mala suerte de Trimeris hubiera podido evitarse totalmente. Y mientras que complacerse en la dulce venganza de haber devastado el rápido camino de Trimeris/Roche hacia la riqueza pueda resultar tentador, el fracaso de Trimeris no favorece virtualmente a nadie. El completo fracaso del lanzamiento de un producto para la primera terapéutica de HIV con un mecanismo de acción verdaderamente innovador hubiera podido enviar señales de alarma a otros novatos a través de las carteras de inhibidores de ingreso. A pesar de ello, claramente hay lecciones que aprender—y no que repetir. Probablemente uno nunca sabrá cómo se tomaron las decisiones de precio y de acceso temprano—qué tan reales fueron las preocupaciones acerca de la provisión ni qué tan costoso fue el desarrollo de la droga, pero, en retrospectiva, estas dos decisiones parecen haber sido esenciales.

Un programa de acceso realmente expandido pudo haber sido de ayuda para evitar los problemas más serios a los que ahora se enfrentan: la comodidad de los médicos para recetar la droga, una mayor comprensión del paciente y soporte de enfermería. Mientras que pudo haber sido riesgoso exponer demasiados pacientes de la vida real a un producto cuyo brillo quisieron aparentar en los estudios TORO fastidiosamente administrados, ésta pudo haber sido una apuesta que valiera la pena. Aún cuando se haya disipado algo del alboroto provocado por la historia de fracaso de de Fuzeon, un programa amplio de acceso expandido a tiempo, hubiera podido limpiar los casos más necesitados del camino y pavimentarlo con un boca en boca más entusiasta, una vez que el producto se encontrara en los estantes de la farmacia. En tal sentido, al menos la tasa del 25% de discontinuación anticipada que Trimeris experimentó desde el lanzamiento, no hubiera sido necesariamente tan alta.

Luego, por supuesto, está también el tema del precio. Las cejas siempre se alzarán cuando el precio de una nueva terapéutica desesperadamente necesaria resulta ser de unos miles de dólares por encima de lo que el mercado actual marca. Dejando de lado sospechas cínicas, uno no puede evitar preguntarse si no hubiera sido mejor vender más cantidad de la droga a un precio más bajo, que la decisión que se tomó: pongan el precio alto por las nubes (nada menos que en la cima de una enorme recesión económica y de una recaudación de impuestos estatales históricamente baja) y véanse forzados a sufrir la lenta indignación del papeleo y de los circuitos administrativos para poder cobrar. Inclusive el Dr. Robert Murphy, miembro del circuito farmacéutico, admitió recientemente que la mitad de los pacientes que actualmente quiere recibir la droga (y que hasta consentirían seguir tomándola luego de los primeros meses!), sencaillamente no pueden conseguirla.

En el transcurso de una conferencia telefónica llavada a cabo a comienzos de febrero, el CEO de Trimeris, Dani Bolognesi, sintetizó el plan de Trimeris para rescatar su terapia de salvataje. "Durante la fase inicial de este lanzamiento, hemos aprendido mucho acerca de los problemas que surgen de esta droga única y esperamos ver los resultados de las iniciativas de marketing que hemos intensificado para el relanzamiento a Fuzeon en el 2004", aseguró a un grupo de inversores el 3 de febrero. Por sobre todo, el plan requiere de un enorme incremento de los gastos de venta y comercialización—costos que seguramente no hubieran podido ser planificados justo seis meses antes. Estos costos incluyen:

1. Despedir a ChroniMed y establecer una red de distribución de múltiples proveedores

2. Intensificar el grado de conocimiento de Fuzeon a través de campañas de publicidad y promoción "forzosas." Estas campañas impresas y por internet, dirigidas a pacientes, clínicos, farmacéuticos, enfermeras y educadores del tratamiento, se implementarán a lo largo de los EE.UU. durante todo el 2004 y se espera que "continúen en varios formatos, más allá de ese período"

3. Despachar bandas de enfermeras entrenadas a las 20 principales zonas de venta de Roche a lo largo del país para intentar revertir la ola de finalizadores anticipados. La brigada Fuzeon viajará hasta las oficinas de los médicos y los domicilios de los pacientes para asistir en la administración de la droga. (Uno puede imaginarse el escenario del loquero: "Sé bueno, vas a tomar esta droga incluso si tengo que atarte e inyectártela yo mismo! Y mientras que estamos en eso, quizá pidamos algunas dosis de repuesto…)

   [Para el archivo, el responsable del AAHIVM y uno de los representantes más importantes del New York AIDS, doc Howard Grossman, alerta contra la ridiculización de la iniciativa de los enfermeros visitantes. "No se trata de atar a los pacientes", argumentó. "Hemos visto a muchos pacientes venir a hacerse análisis, recomendados por otros médicos, y que nunca recibieron buena información sobre cómo aplicarse las inyecciones. Un montón de ellos recibió el video y se les pidió que lo vieran y luego que lo hicieran. Por supuesto, ahora tienen problemas, reacciones en los lugares donde se aplicaron las inyecciones, etc., y rápidamente abandonan el tratamiento con la droga. Estamos viendo que es beneficioso reeducar a la gente.]

4. Organizar un centro de atención telefónica de llamadas salientes. Básicamente, una cuadrilla de telemarketers (piense en "Indirectly Observed Therapy" (IDiOT)) a la que se le asigna la tarea de hacer un seguimiento personal de todos los actuales, nuevos e indecisos pacientes de Fuzeon (con su consentimiento) para asegurar que no se salteen dosis y que no se retrasen con las recetas.

5. Mejorar la composición de pacientes de Fuzeon. Dicho en palabras sencillas, Roche desearía mover a Fuzeon uno o dos pasos hacia arriba en la cadena de tratamiento: para que los médicos lo utilicen como parte de una segunda o tercera línea de régimen—sin esperar una situación de salvataje o de salvataje profundo. Yaron Werber, analista biotécnico de SG Cowen & Co., observó en su reporte de 26 páginas del mes de septiembre que "un factor clave en la perspectiva de crecimiento de Fuzeon será la habilidad de Trimeris/Roche de moverse más allá de su utilización solamente en pacientes en profundo salvataje —[pero en cambio] incluir aquellos experimentados pacientes de triple clase, más propensos a beneficiarse con el tratamiento con Fuzeon".

"En septiembre último," explicó Werber, "los médicos caracterizaron al 91% de los pacientes en Fuzeon como pacientes en "salvataje profundo" y sólo al 9% aproximadamente, como pacientes de la segunda o tercera línea. Pero hacia marzo del 2004, los médicos asesores de Trimeris aseguraron que la proporción de pacientes experimentados de triple clase (de 2da. y 3ª línea) ascendería al 35%—y aquellos en salvataje profundo representarían el 65% restante, con lo que se incrementaría significativamente el mercado total para esta droga." Sin embargo, toda la evidencia disponible sugiere que esto no está sucediendo.

En cierto modo, un cambio como éste en la combinación de pacientes tratados con Fuzeon reflejaría más probablemente a la ostentosa población bajo el estudio TORO. Por supuesto, el problema con esta estrategia es que las personas HIV+ que viven vidas normales, activas, con movimiento (libres de dolor?), son poco propensas a aceptar la calidad de las restricciones de vida que implica la administración de Fuzeon dos veces al día. Es la paradoja de todo el programa de Fuzeon apareciendo una y otra vez: aquellos que más se beneficiarían con el tratamiento con esta droga son los que menos dispuestos a hacerlo. Trimeris/Roche tienen en elaboración por lo menos tres diseños de tratamiento clínico post-venta. Su prioridad más alta (lista para salir durante esta primavera, dicen) será el tratamiento cuyo objetivo es fortalecer el caso para su nuevo posicionamiento estratégico.

Todo ello, más un pequeño truco de magia (la compañía ha expresado su deseo de cambiar el conteo de pacientes que actualmente están en tratamiento con Fuzeon por contar la cantidad de kits de Fuzeon que se embarcan—un artificio contable que tiende a morigerar las conservadoras cifras de venta del IMS Health) podría tener éxito y revertir la actual tendencia en baja del negocio. Pero los problemas más importantes—precio y formulación—no parecen ser parte del plan de rescate de Fuzeon.

Acechando a la distancia, se encuentra la familia Roche, rechazada en dos oportunidades, que podría decidir cortar sus pérdidas y huir en cualquier momento. Los negocios con sus asociados aparentemente se renuevan una año a la vez y Roche ha hecho que su responsabilidad por una parte importante de los costos de venta y comercialización de Fuzeon (nada menos que $10 millones de los $66 millones correspondientes, básicamente, a nueve meses del 2003—aproximadamente la mitad de esa cifra sólo en el 4to. trimestre) dependa de ciertos "hitos de venta" no revelados—un arreglo frecuente es}n este tipo de acuerdo. Se espera que los gastos de venta y comercialización para el 2004 sigan expandiéndose (∼$80-90M), en tanto Roche bombardee con el lanzamiento de un marketing de tipo reelección, junto con los centros de atención telefónica de llamados salientes y los equipos nómades de enfermeros (Déle un vistazo al último supemento de Poz: "Haga su mejor apuesta.")

Si el Dr. Bolognesi está preocupado, ciertamente no lo demostró en la conferencia telefónica de febrero. Cada tropiezo en la larga lista de problemas y desilusiones de los analistas, fue considerado con entusiasmo por Bolognesi como una nueva "oportunidad". Y al ser reinterrogado por un muy dedicado Yaron Weber acerca del compromiso a corto plazo de Roche con este producto, Dani se mostró igualmente poco afectado: "Roche continúa manifestando su compromiso con este producto. Piensa que Fuzeon logrará establecerse en el lugar que le corresponde dentro del tratamiento de pacientes experimentados, tal como lo sostuvimos hoy aquí. Roche cree firmemente que puede superar los inconvenientes que actualmente afectan al mercado, durante las primeras fases de este lanzamiento. Estos tipos están acá para un largo viaje." Les deseamos lo mejor. ø

TAGline: No pude evitar darme cuenta que si bien Ud. incluyó algunos pocos candidatos para vacunas terapéuticas en su tabla de terapias inmunológicas, ellos no fueron mencionados dentro del texto de su reporte. Personalmente, he estado deleitando a mis amigos durante los últimos seis años con historias acerca de cómo llegaría a la escena una vacuna terapéutica y nos salvaría de estos desagradables antiretrovirales. Me está haciendo quedar mal!

RJ: He agrupado a todas las vacunas terapéuticas justamente porque el principio básico que suyace a todas ellas es el mismo y estaba un tanto preocupado por el espacio.

TAGline: Y también porque Ud. ha perdido la fe en el fundamento biológico?

RJ: No, para nada. Ha habido avances significativos en la inmunología de las células T que soportan la fundamentación de intentar un acercamiento que yo considero muy importante. Brigitte Autran, específicamente, acaba de declararse públicamente optimista. Sin embargo, muchos otros investigadores se mantienen escépticos.

TAGline: Avances? Le confieso que estoy un tanto retrasado en mi lectura del European Journal of Immunology. Qué avances exactamente?

RJ: Básicamente, las células CD4 T HIV específicas parecen atascarse en un estado de pre-memoria en todos, menos en aquellos que no han progresado a largo plazo, por lo que la enfermedad progresiva que no ha sido tratada se vuelve una especie de infección aguda, persistente, de bajo nivel.

TAGline: Entonces, una vacuna terapéutica efectiva haría, qué, despertar un sistema inmunológico "post-memoria"?

RJ: De alguna manera, sí. La mayor parte de la activación de las células T que acompaña la replicación sin control del HIV puede ser el resultado de la activación de células T inocentes y no de células T de memoria. A las células T inocentes les lleva varias semanas madurar y convertirse en células T de memoria, con las características y, lo que es potencialmente importante, con propiedades funcionales tales la producción de IL-2 y la capacidad de proliferar. Es muy poco probable que ello suceda en las infecciones por HIV que no reciben tratamiento. Crear un pool de células T con memoria específica de HIV más funcional se ha convertido hoy en el objetivo de muchos equipos de investigación, incluyendo el de Autran.

TAGline: Hay algún antecedente en ésto? Me refiero a alguna evidencia que indique que esto es, al menos, posible?

RJ: Cuando se inicia HAART, se observa alguna evidencia de que algunas células T activadas completan su diferenciación y se convierten en IL-2 que produce células de "memoria central" CD4 T específicas de HIV, pero las cifras se mantienen por debajo de los que se observan en pacientes que no progresan a largo plazo. La información proviene del laboratorio de Guisseppe Pantaleo, aunque le pongo un manto de especulación a esta afirmación.

TAGline: Ésto se está poniendo denso. Vayamos a lo importante.

RJ: Lo importante: Una buena vacuna puede, casi con seguridad, ayudar a aumentar el número de esas células (IL-2 productoras de "memoria central" CD4-T específicas de HIV), y, por lo tanto, potencialmente preparar mejor al sistema inmunológico para que control al HIV cuando se detenta el HAART. Si esto tendrá buenos resultados o no, está por verse.

TAGline: Entonces, espere. Estamos nuevamente en HAART, seguido por la interrupción del tratamiento, seguido por una vacuna terapéutica? Por qué no simplemente la vacuna desde el vamos?

RJ: Lo que parece inhibir la diferenciación de células T de memoria es la persistente replicación viral, por lo que la vacunación en un escenario de viremia descontrolada es poco probable que genere el tipo de respuesta de memoria que la gente está buscando. Inmunizar mientras que el individuo se encuentra en HAART—y dar tiempo suficiente para que la respuesta de las células T de memoria desarrolle o "madure"—parece ser el mejor camino a seguir. Algo que me preocupa de los estudios actuales es que el tiempo de las inmunizaciones y las interrupciones de HAART pueden ser demasiado cortos como para permitir que este proceso de maduración se complete. Por ejemplo, muchos protocolos han utilizado inmunizaciones mensuales y/o interrumpido el HAART justo algunas semanas después de la última inmunización. Según los conceptos básicos de inmunología, sería mucho mejor trabajar con intervalos de por lo menos tres meses. Literalmente, se trata de desarrollar células T de memoria luego de un descanso prolongado antes de entrar en acción.

TAGline: Estoy tratando de recordar el cuadro que Uds. hicieron sobre esto. Mencionó a Merck y a Glaxo, pero el producto de Glaxo aún no ha sido probado en humanos, o sí? Parece que Aventis es lo más avanzado, pero no es ésa la vacuna ALVAC que fracasó en los estudios preventivos?

RJ: ALVAC se encuentra en pocos estudios terapéuticos, pero no ha demostrado ser muy prometedor. El primer ensayo de eficacia de ALVAC como prevención acaba de comenzar, aunque la inclusión de AIDSVAX como un impulsor es un gran problema. El constructo de Glaxo está en su fase I como prevención, pero no creo que aún hayan comenzado los ensayos terapéuticos. Existen ensayos terapéuticos planificados a través del ACTG para las vacunas de adenovirus de Merck (fases I/II), un constructo de ADN realizado por el NIH's Vaccine Research Center (fase I) y los constructos del Dermavir de RIGHT (preclínico) del que puedo extenderme con más detalle, ya que se abrirá en todo el país y, potencialmente, ahhh, se podrá formar parte de él.

TAGline: Entonces, en conclusión, la ciencia está madura. Qué tiene que suceder, entonces, para acelerar el desarrollo de algo que podamos utilizar?

RJ: Creo que el principal problema ahora en términos de incentivos de IBT ya no es los desconocidos, sino la potencial competencia con el mercado lucrativo de los antiretrovirales.

TAGline: Estamos hablando de fobia canibalística aquí?

RJ: O conocida de otra manera como el temor "vengarse pegándose un tiro en el pie" con algo que puede ser bueno para la medicina pero malo para el negocio. A decir verdad, una vacuna terapéutica efectiva idealmente reduciría la dependencia en terapias con drogas y—para conectarme con el conspirador teórico que llevo dentro—es posible que haga que este abordaje resulte impopular entre los miembros de la mafia del Retrovirus, que mantienen lindas y acogedoras relaciones con los grandes fabricantes de antiretrovirales.

TAGline: Lo que quiere decir que sólo podemos esperar que aparezca una terapia inmunológica efectiva o una vacuna terapéutica siempre y cuando no interfiera con el resto de la ventas de la Gran Industria Farmacéutica? Grandioso.

RJ: Bueno, puede ser. También, los principios inmunológicos sugieren que una buena vacuna terapéutica no debería ser administrada de manera crónica, y éste no es el tipo de pensamiento que la Gran Industria Farmacéutica se enorgullezca en desarrollar. Con sólo mirar la historia del desarrollo de drogas para otras enfermedades de riesgo de vida: lo último que quieren es una cura en una sola aplicación—a menos que, tal vez, puedan cobrar millones de dólares por una dosis de ella. En lo que se refiere a la Gran Industria Farmacéutica, las dosis diarias crónicas de medicamentos costosos es mucho más rentable.

TAGline: Supongo que ésto significa que la mejor terapia inmunológica para la Gran Industria Farmacéutica sería aquella que en realidad no funcione? Entonces estamos fregados. A menos que algún extraño novato pueda abrir nuevos caminos y tenga fuertes motivos como para ir hacia delante.

RJ: Merck parece estar siguiendo el camino para conseguir su primer constructo—a la extraña manera en que Merck a veces hace las cosas. También existe un movimiento emergente que impulsa la reevaluación de los abordajes de R&D, de modo que, cuando el mercado lo fuerce y las buenas medicinas se les enfrente, existan otros mecanismos que puedan cubrir la brecha.

TAGline: Un movimiento emergente. Me gusta cómo suena. Suena parecido a algo que Paul Bellman me comentó recientemente. Podría ser interesante para un futuro artítulo de TAGline. Y qué hay del resto de los grandes jugadores? Glaxo? Wyeth?

RJ: Sospecho que GlaxoSmithKline acaba de unirse a los ganadores de la vacuna terapéutica. Soy escéptico en cuanto a que realmente intenten llevar su producto hasta el final. Es un inmunogen de mierda. Wyeth tiene algunos constructos auxiliares de ADN + citosina que podrían ser estudiados como terapéuticos.

TAGline: Y qué hay con mi escenario del caballero blanco?

RJ: Sí, por supuesto. Viendo la cara más optimista de todo ésto, encontramos las pequeñas empresas biotécnicas que potencialmente podrían ganar más dinero a partir de este tipo de abordaje que la compañías más grandes—y, por ello, estarían más dispuestas a entrar en carrera, ahora que la ciencia básica les da algún motivo para pensar que las vacunas terapéuticas (y quizá alguna otra terapia inmunológica) pueden proveer beneficios suficientes que hagan interesante licenciarlas.

TAGline: Benditos sean los flexibles y aquellos que toman grandes riesgos. ø

El reporte con la información del año pasado fue cálido, con brillos en los ojos y exuberante. Qué tan equivocado puede estar un tipo? Golpe 1: El cierre del año 2003 vio la puesta en suspenso del SCH-C, el inhibidor de ingreso que estaba moribundo aún antes de que se secara la tinta de los artículos que lo describían. Según Schering-Plough, se mantendrán a un costado mientras que SCH-D avance. Y a menos que algo más agresivo que la arritmia aparezca con SCH-D, no se espera que SCH-C resucite.

Golpe 2: Roche nos dio el bajón de fin de año, dando de baja al T-1249 por "problemas de viscosidad" (Misteriosamente se tornó mucho más agresivo luego de las desilusionadamente flacas cifras de ventas de T-20: para fines del año 2003, estaban luchando por conseguir las pruebas de unas 4.000 personas en tratamiento a lo largo del mundo). Para dedicar más tiempo y esfuerzos a la venta de T-20 (no estaba siendo pedido por sí mismo; recuerden, dos inyecciones subcutáneas por día a un costo de $ 20.000+ por año), ostensiblemente no pudieron dedicarle ningún recurso adicional a T-1249.

Golpe 3. Golpe 4. Ambos inhibidores de la enzima integrase fueron fosilizados y no avanzarán: el compuesto S-1360 de Glaxo/Shiniogi, recibido con mucha fanfarria sinérgica el año pasado, fue formalemente declarado gonzo. Glaxo hace ruidos acerca de tener otra enzima integrase entre las alas, pero no hay nada para informar todavía. Merck ha sido el líder en mapear el gen de la enzima integrase y comprender su éter. No reportan ninguna novedad en ninguno de sus dos compuestos L (L-870,810 and L-870,812). O están reestructurando su división HIV luego de la partida del Dr. Emilio Emini, o una de las razones de la partida de Emini es que no había nada que lo alentara a seguir adelante. "Tendremos que esperar y ver" es como terminé el reporte del año pasado. Seguimos haciéndolo, al menos con Merck.

Finalmente, de las siete drogas destacadas en el reporte de TAG del verano del 2003, cuatro fallecieron en el agua. Afortunadamente, un nuevo protegido de GSK (junto con un oscuro componente previo de BMS) aparece virtualmente de la nada para calmar el dolor. En el TAGline del próximo mes, editaremos un importante artículo acerca de la renuente indulgencia de la última lista de "yo tambiénes." Manténganse sintonizados. -RC